Inleiding
Hieronder worden enkele termen uitgelegd die specifiek zijn voor de farmaceutische sector:
- Thermische stabiliteitEen materiaal is thermisch stabiel als het niet ontleedt onder invloed van temperatuur. Een manier om de thermische stabiliteit van een stof te bepalen is door een TGA (thermogravimetrische analyser) te gebruiken. Thermische stabiliteit
- Verenigbaarheid
- PolymorfismePolymorfisme is het vermogen van een vast materiaal om verschillende kristallijne structuren te vormen (synoniemen: vormen, modificaties).Polymorfisme
- Pseudo-PolymorfismePolymorfisme is het vermogen van een vast materiaal om verschillende kristallijne structuren te vormen (synoniemen: vormen, modificaties).polymorfisme
1. Thermische stabiliteit
ASTM-norm E2550 beschrijft de Thermische stabiliteitEen materiaal is thermisch stabiel als het niet ontleedt onder invloed van temperatuur. Een manier om de thermische stabiliteit van een stof te bepalen is door een TGA (thermogravimetrische analyser) te gebruiken. thermische stabiliteit van een materiaal als de "temperatuur waarbij het materiaal begint te ontleden of te reageren en de mate van massaverandering met behulp van thermogravimetrie". Er wordt aan toegevoegd dat "de afwezigheid van reactie of ontleding wordt gebruikt als een indicatie van de Thermische stabiliteitEen materiaal is thermisch stabiel als het niet ontleedt onder invloed van temperatuur. Een manier om de thermische stabiliteit van een stof te bepalen is door een TGA (thermogravimetrische analyser) te gebruiken. thermische stabiliteit".
Figuur 1 toont de TGA-curve van acetylsalicylzuur tijdens verhitting tot 600 °C in een stikstofatmosfeer.
Er worden twee massaverliesstappen gedetecteerd, die gemakkelijk te herkennen zijn aan de twee pieken in de DTG-curve (1e afgeleide van de TGA-curve). TGA-FT-IR onderzoeken toonden aan dat tijdens de eerste stap azijnzuur (hoofdgedeelte) en salicylzuur evolueren. Tijdens de tweede stap komen salicylzuur enCO2 (afkomstig van de verdere ontleding van acetylsalicylzuur) vrij [1].
Elk van deze massaverliesstappen wordt bepaald door:
- de temperatuur
- de massaverandering
Theoretisch kunnen er drie temperaturen worden weergegeven voor een massaverliesstap:
- Piektemperatuur van de DTG (1e afgeleide van de TGA-curve)
- Geëxtrapoleerde begintemperatuur volgens de norm ISO 11358-1. Dit is "het snijpunt van de basislijn aan het begin van de meting en de raaklijn aan de TGA-curve op het punt met de maximale gradiënt"
Starttemperatuur volgens ASTM E2550. Dit is het "punt in de TGA-curve waar voor het eerst een afwijking wordt waargenomen van de vastgestelde basislijn vóór de thermische gebeurtenis"
In het gepresenteerde voorbeeld treedt de eerste massaverliesstap op bij 161°C (piek van de DTG-curve, figuur 1), bij 143°C (geëxtrapoleerde begintemperatuur van de TGA-curve, figuur 1) of 102°C (begintemperatuur volgens ASTM E2550, figuur 2). Deze derde waarde wordt gebruikt om de Thermische stabiliteitEen materiaal is thermisch stabiel als het niet ontleedt onder invloed van temperatuur. Een manier om de thermische stabiliteit van een stof te bepalen is door een TGA (thermogravimetrische analyser) te gebruiken. thermische stabiliteit te evalueren.
De methode is beperkt tot materialen die reageren of ontleden in het onderzochte temperatuurbereik en kan niet worden gebruikt voor sublimatie of VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping.
Opmerkingen over de meetomstandigheden:
Aangezien de resultaten worden beïnvloed door de massa van het monster, de atmosfeer (gas en stroomsnelheid), de verwarmingssnelheid en het type filterkroes, is het cruciaal om de meetomstandigheden te vermelden. Om dezelfde reden kunnen de resultaten voor twee monsters alleen vergeleken worden als de metingen onder exact dezelfde omstandigheden worden uitgevoerd.
In het algemeen worden de volgende meetomstandigheden aanbevolen:
- Monstermassa: tussen 1 en 10 mg, bijvoorbeeld 5 mg
- Verwarmingssnelheid: 10 tot 20 K/min (lager voor energetische reacties: 1 tot 10 K/min)
- Stroomsnelheid van de atmosfeer: 20 tot 100 ml/min
In het gepresenteerde voorbeeld wordt de Thermische stabiliteitEen materiaal is thermisch stabiel als het niet ontleedt onder invloed van temperatuur. Een manier om de thermische stabiliteit van een stof te bepalen is door een TGA (thermogravimetrische analyser) te gebruiken. thermische stabiliteit bij 102 °C voor acetylsalicylzuur gegeven voor een meting in een dynamische stikstofatmosfeer (gasstroom: 40 ml/min) uitgevoerd op een monster van 5 mg bij een verwarmingssnelheid van 10 K/min (figuur 2).
Analyse door Kinetics Neo
Een thermogravimetrische meting toont het effect van de temperatuur op een materiaal in een gespecificeerde atmosfeer. Als het waargenomen massaverlies afhankelijk is van de verwarmingssnelheid, dan is het mogelijk om TGA-metingen bij verschillende verwarmingssnelheden te gebruiken om een kinetische analyse van de reactie uit te voeren. Hiervoor biedt NETZSCH de software Kinetics Neo. Hiermee kan de kinetiek van éénstaps- tot meerstapsreacties gemodelleerd worden. Deze software kan elke afzonderlijke stap toewijzen aan verschillende reactietypes met eigen kinetische parameters, zoals activeringsenergie, reactievolgorde en pre-exponentiële factor. Op basis van de resultaten kan Kinetics Neo de reactie(s) simuleren voor door de gebruiker gespecificeerde temperatuurprogramma's, bijvoorbeeld voor langetermijnisothermen. Daarom leveren de voorspellingen berekend met Kinetics Neo informatie op over de houdbaarheid met betrekking tot de Thermische stabiliteitEen materiaal is thermisch stabiel als het niet ontleedt onder invloed van temperatuur. Een manier om de thermische stabiliteit van een stof te bepalen is door een TGA (thermogravimetrische analyser) te gebruiken. thermische stabiliteit van een materiaal, d.w.z. de tijd dat het stabiel blijft onder een gespecificeerde atmosfeer en temperatuursomstandigheden.
Een voorbeeld van de bepaling van de houdbaarheidstermijn met betrekking tot de Thermische stabiliteitEen materiaal is thermisch stabiel als het niet ontleedt onder invloed van temperatuur. Een manier om de thermische stabiliteit van een stof te bepalen is door een TGA (thermogravimetrische analyser) te gebruiken. thermische stabiliteit van een farmaceutisch product wordt uitgelegd in NETZSCH Application Note 122 [2].
Opmerkingen over het bepalen van de houdbaarheid van een geneesmiddel met betrekking tot Thermische stabiliteitEen materiaal is thermisch stabiel als het niet ontleedt onder invloed van temperatuur. Een manier om de thermische stabiliteit van een stof te bepalen is door een TGA (thermogravimetrische analyser) te gebruiken. thermische stabiliteit:
- Voer TGA-metingen uit bij verschillende verwarmingssnelheden
- Voer de kinetische evaluatie uit met Kinetics Neo
- Gebruik het vastgestelde kinetische model om het gedrag van het monster voor gespecificeerde temperaturen en tijden te voorspellen
- Valideer het kinetische model door een meting bij een isothermische temperatuur te vergelijken met de curve berekend door Kinetics Neo.
Belangrijke opmerkingen:
- Andere factoren dan temperatuur en atmosfeer beïnvloeden ook de houdbaarheid van een product, bijvoorbeeld vochtigheid, licht of verlies van mengbaarheid in het geval van zalven. Daarom geven de voorspellingen uitgevoerd met TGA en Kinetics Neo geen informatie over de volledige houdbaarheid van een product, maar alleen over de houdbaarheid met betrekking tot Thermische stabiliteitEen materiaal is thermisch stabiel als het niet ontleedt onder invloed van temperatuur. Een manier om de thermische stabiliteit van een stof te bepalen is door een TGA (thermogravimetrische analyser) te gebruiken. thermische stabiliteit.
- De voorspellingen zijn geldig voor stoffen die zich in dezelfde fysische toestand bevinden bij de temperatuur van de voorspelling en bij de temperatuur van het begin van de ontleding. Als een materiaal in vaste toestand is bij kamertemperatuur en smelt voordat het begint te ontleden, dan is de kinetische analyse van de ontleding alleen geldig voor de vloeibare toestand. In dat geval kan er geen voorspelling met het berekende model worden gedaan bij temperaturen onder het Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt).smeltpunt.
2. Compatibiliteit
Over het algemeen bevat een farmaceutische formulering één actief farmaceutisch ingrediënt en verschillende hulpstoffen.
Het actieve farmaceutische ingrediënt, ook wel API (Active Pharmaceutical Ingredient) genoemd, is de stof die een "direct effect heeft op de diagnose, genezing, beperking, behandeling of preventie van een ziekte" [3].
De verschillende hulpstoffen hebben verschillende doelen: ze kunnen het productieproces vergemakkelijken, het uiterlijk van het eindproduct verbeteren (kleur, smaak) en helpen de API correct af te leveren.
De aanwezigheid van hulpstoffen in de formulering mag geen invloed hebben op de werkzaamheid, stabiliteit of veiligheid van het geneesmiddel. Met andere woorden, er moet voor worden gezorgd dat het API en de hulpstoffen compatibel zijn.
Eerste informatie over de compatibiliteit van een geneesmiddel en hulpstof kan worden verkregen met thermische analyse, meer specifiek met DSC en TGA.
Opmerkingen over de bepaling van interacties tussen API en hulpstof:
- Voer DSC- en TGA-metingen uit op het API en, afzonderlijk, op de hulpstof
- Meng API en hulpstof (50/50 gewicht)
- Voer DSC- en TGA-metingen uit op het mengsel van API en hulpstof
DSC-curves van API, hulpstof en mengsels
Figuur 3 laat zien hoe DSC-curves informatie geven over een mogelijke interactie tussen twee bestanddelen. Een resulterende DSC-curve die geen interactie laat zien tussen API en hulpstof (figuur 3c) geeft aan dat de hulpstof wordt aanbevolen voor de formulering met de API. Het optreden van een nieuwe piek in het mengsel, het verdwijnen van een piek of een verandering in de smeltpiek (in vorm, positie of enthalpie) zou erop wijzen dat er een interactie is tussen de twee componenten (figuur 3d). Dit hoeft echter niet te betekenen dat het geneesmiddel en het hulpstof niet compatibel zijn. Er zou aanvullend onderzoek moeten worden gedaan met andere technieken (röntgen, spectroscopie, chromatografie, enz.) om de onverenigbaarheid te bevestigen.
a) DSC-curve van API met smeltpiek
b) DSC-curve van hulpstof met smeltpiek
c) DSC-curve van het mengsel API+excipiens ZONDER interactie tussen de twee bestanddelen. Er wordt één smeltpiek waargenomen bij dezelfde temperatuur als in de DSC-curves voor de afzonderlijke bestanddelen. Dit betekent dat API en hulpstof compatibel zijn.
c) DSC-curve van het mengsel API+excipiens ZONDER interactie tussen de twee bestanddelen. Er wordt één smeltpiek waargenomen bij dezelfde temperatuur als in de DSC-curves voor de afzonderlijke bestanddelen. Dit betekent dat API en hulpstof compatibel zijn.
Met de superpositie-functie in de evaluatiesoftware van NETZSCH kan de curve worden weergegeven die voor een mengsel zou worden verkregen als er geen interactie tussen de twee componenten zou optreden. Om dit uit te voeren, worden de krommen van de afzonderlijke stoffen in de evaluatiesoftware geladen en wordt de "gesuperponeerde" kromme berekend. Het is dan heel eenvoudig om een vergelijking te maken tussen de gemeten kromme van het mengsel en de kromme die door middel van superpositie is berekend.
Figuren 4 en 5 laten zien hoe dit in zijn werk gaat met het voorbeeld van diclofenac-natrium en magnesiumstearaat. DSC- en TGA-metingen werden uitgevoerd. Figuren 4a en 5a tonen respectievelijk de DSC- en TGA-curves van de twee stoffen tijdens verhitting.
De endotherme piek tussen kamertemperatuur en 130 °C in de DSC-curve van magnesiumstearaat (figuur 4a, rode curve, boven) is gedeeltelijk te wijten aan de VerdampingDe verdamping van een element of verbinding is een faseovergang van de vloeibare fase naar damp. Er bestaan twee soorten verdamping: verdamping en koken.verdamping van water. Het komt overeen met een massaverlies in de TGA-curve (4,1%) voor dit temperatuurbereik. De piek voor het vrijkomen van water wordt overlapt door het Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelten van magnesiumstearaat [9].
Diclofenac-natrium (figuur 4a, blauwe curve, hieronder) vertoont een endotherme piek bij 291°C, wat overeenkomt met het Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelten. Een ExothermEen monsterovergang of een reactie is exotherm als er warmte wordt opgewekt.exotherm proces onmiddellijk na het Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelten wordt geassocieerd met een massaverlies van 46% en is het resultaat van de ontleding van diclofenac.
De toepassing van SuperPosition (figuren 4b en 5b) maakt het mogelijk om de gemeten kromme van het mengsel te vergelijken met de berekende kromme die zou worden verkregen in het geval van geen interactie. Geen verschil tussen de twee krommen zou duiden op een compatibel mengsel.
In dit voorbeeld begint de ontleding van het mengsel bij 278 °C, d.w.z. bij een lagere temperatuur dan voor het excipiëns alleen (figuur 5c). De smeltpiek die typisch is voor diclofenac is niet langer aanwezig in het mengsel. In plaats daarvan wordt een brede endotherme piek bij 264 °C gedetecteerd (figuur 4c).
Het feit dat er verschillen worden waargenomen in het voorbeeld geeft aan dat er een interactie is tussen diclofenac-natrium en magnesiumstearaat (figuur 4c en 5c).
Een ander voorbeeld van een compatibiliteitsstudie van diclofenac-natrium met verschillende hulpstoffen door middel van DSC en TGA wordt gegeven in NETZSCH Application Note 120 [4].
3. Polymorfisme
PolymorfismePolymorfisme is het vermogen van een vast materiaal om verschillende kristallijne structuren te vormen (synoniemen: vormen, modificaties).Polymorfisme is het vermogen van een materiaal om in meer dan één kristalvorm te bestaan. De verschillende polymorfe vormen van een farmaceutische stof worden meestal α, β, ... of I, II, ... of A, B, ... genoemd, waarbij de modificatie α/I/A de meest stabiele is.
In de farmaceutische industrie vormt PolymorfismePolymorfisme is het vermogen van een vast materiaal om verschillende kristallijne structuren te vormen (synoniemen: vormen, modificaties).polymorfisme een grote uitdaging, want hoewel twee polymorfe stoffen dezelfde chemische samenstelling hebben, verschillen ze in hun eigenschappen. Omdat een polymorfe stof in de loop der tijd van structuur kan veranderen, kunnen er tijdens opslag onverwachte veranderingen optreden in de biologische beschikbaarheid, fysische eigenschappen, stabiliteit, enz. Om deze reden, en ook met het oog op patentregistratie, is het van cruciaal belang om op de hoogte te zijn van en kennis te hebben over het bestaan van alle mogelijke modificaties van een polymorfe stof en de eigenschappen, stabiliteit en kwaliteit van elke modificatie.
Figuur 6 toont de DSC-meting van paracetamol. Deze API (Actief Farmaceutisch Ingrediënt) heeft drie modificaties: I, II en III. Modificatie III is instabiel en dus moeilijk te karakteriseren. De modificaties I en II verschillen in hun thermodynamische stabiliteit en hun compressievermogen. Ze kunnen gemakkelijk worden geïdentificeerd met behulp van DSC omdat de Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelttemperatuur bij verschillende temperaturen wordt gedetecteerd. De smeltpiek bij 169 °C (geëxtrapoleerde begintemperatuur, groene curve) is typisch voor de monokliene vorm. Het is de modificatie met het hoogste Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt).smeltpunt en ook de meest stabiele. De piek bij 157°C (geëxtrapoleerde aanvangstemperatuur, blauwe curve) hoort bij de orthorhombische vorm die betere compressie-eigenschappen heeft [5, 6].
Hoewel vorm II direct gecomprimeerd kan worden zonder toevoeging van een hulpstof om de comprimeerbaarheid te verbeteren, wordt commerciële paracetamol gemaakt van de monokliene vorm (vorm I) vanwege de betere stabiliteit [7, 8].
Andere voorbeelden van de karakterisering van verschillende modificaties van een polymorfe stof worden gegeven in NETZSCH Application Note 127 [10].
4. Pseudo-polymorfisme
Twee pseudo-polymorfe modificaties hebben verschillende kristalvormen als gevolg van hydratatie of solvatatie.
In een solvaat zijn de oplosmiddelmoleculen ingesloten in de kristalstructuur van de stof. Als dit meer dan twee oplosmiddelen bevat, wordt het een hetero-solvaat genoemd.
In een hydraat is het oplosmiddel in combinatie met het geneesmiddel water.
De karakterisering van oplosmiddelen en hydraten wordt uitgevoerd met thermogravimetrie, mogelijk gekoppeld aan geëvolueerde gasanalyse. Een TGA meting geeft informatie over de hoeveelheid oplosmiddel/water aanwezig in een monster, en dus over de mate van solvatie/hydratatie. Door koppeling kunnen oplosmiddelen die tijdens verhitting vrijkomen, worden geïdentificeerd.
Conclusie
Door middel van thermische analyse, met name DSC en TGA, kunnen de verschillende eigenschappen van API en hulpstoffen worden onderzocht. Dit maakt het op zijn beurt mogelijk om de Thermische stabiliteitEen materiaal is thermisch stabiel als het niet ontleedt onder invloed van temperatuur. Een manier om de thermische stabiliteit van een stof te bepalen is door een TGA (thermogravimetrische analyser) te gebruiken. thermische stabiliteit, de compatibiliteit en het PolymorfismePolymorfisme is het vermogen van een vast materiaal om verschillende kristallijne structuren te vormen (synoniemen: vormen, modificaties).polymorfisme en pseudo-PolymorfismePolymorfisme is het vermogen van een vast materiaal om verschillende kristallijne structuren te vormen (synoniemen: vormen, modificaties).polymorfisme van farmaceutische producten te bepalen.