Terminologia în farmacie - analiza termică oferă imaginea de ansamblu

Introducere

În cele ce urmează, sunt explicați unii termeni specifici domeniului farmaceutic:

• Stabilitate termică
• Compatibilitate
• PolimorfismPolimorfismul este capacitatea unui material solid de a forma structuri cristaline diferite (sinonime: forme, modificări).Polimorfism
• Pseudo-PolimorfismPolimorfismul este capacitatea unui material solid de a forma structuri cristaline diferite (sinonime: forme, modificări).polimorfism

1. Stabilitate termică

Standardul ASTM E2550 descrie stabilitatea termică a unui material ca fiind "temperatura la care materialul începe să se descompună sau să reacționeze și amploarea schimbării masei utilizând termogravimetria". Se adaugă că "absența reacției sau a descompunerii este utilizată ca indicator al stabilității termice".

Figura 1 prezintă curba TGA a acidului acetilsalicilic în timpul încălzirii la 600 °C într-o atmosferă de azot.

Sunt detectate două etape de pierdere a masei, ușor de recunoscut prin cele două vârfuri din curba DTG (derivata^I a curbei TGA). Investigațiile TGA-FT-IR au arătat că, în timpul primei etape, evoluează acid acetic (partea principală) și acid salicilic. În timpul celei de-a doua etape, se eliberează acid salicilic și_CO2 (rezultat din descompunerea ulterioară a acidului acetilsalicilic) [1].

Fiecare dintre aceste etape de pierdere a masei este determinată de

• temperatura
• schimbarea masei

Teoretic, pot fi afișate trei temperaturi pentru un pas de pierdere de masă:

• Temperatura de vârf a DTG (prima derivată a curbei TGA)
• Temperatura de debut extrapolată în conformitate cu standardul ISO 11358-1. Acesta este "punctul de intersecție a liniei de bază la începutul măsurătorii și tangenta la curba TGA în punctul de gradient maxim"

Temperatura de debut în conformitate cu standardul ASTM E2550. Acesta este "punctul din curba TGA în care se observă pentru prima dată o deviație de la linia de bază stabilită înainte de evenimentul termic"

În exemplul prezentat, prima etapă de pierdere de masă are loc la 161°C (vârful curbei DTG, figura 1), la 143°C (temperatura de debut extrapolată a curbei TGA, figura 1) sau la 102°C (temperatura de debut conform ASTM E2550, figura 2). Această a treia valoare este utilizată pentru evaluarea stabilității termice.

Metoda este limitată la materialele care reacționează sau se descompun în intervalul de temperatură investigat și nu poate fi utilizată pentru sublimare sau VaporizareVaporizarea unui element sau compus este o tranziție de fază de la faza lichidă la cea de vapori. Există două tipuri de vaporizare: evaporarea și fierberea.vaporizare.

Observații privind condițiile de măsurare:

Deoarece rezultatele sunt afectate de masa probei, de atmosferă (gaz și debit), de viteza de încălzire și de tipul creuzetului, este esențial să se menționeze condițiile de măsurare. Din același motiv, rezultatele pentru două probe pot fi comparate numai dacă măsurătorile sunt efectuate exact în aceleași condiții.

În general, sunt recomandate următoarele condiții de măsurare:

• Masa probei: între 1 și 10 mg, de exemplu, 5 mg
• Viteza de încălzire: între 10 și 20 K/min (mai mică pentru reacții energetice: între 1 și 10 K/min)
• Debitul atmosferei: 20 până la 100 ml/min

În exemplul prezentat, stabilitatea termică la 102°C pentru acidul acetilsalicilic este dată pentru o măsurare într-o atmosferă dinamică de azot (debit de gaz: 40 ml/min) efectuată pe o probă de 5 mg la o rată de încălzire de 10 K/min (figura 2).

Stabilitatea termică și durata de conservare

Analiza prin cinetică Neo

O măsurare termogravimetrică arată efectul temperaturii asupra unui material într-o atmosferă specifică. Dacă pierderea de masă observată depinde de viteza de încălzire, atunci este posibil să se utilizeze măsurători TGA la viteze de încălzire diferite pentru a efectua o analiză cinetică a reacției. Pentru aceasta, NETZSCH oferă software-ul Kinetics Neo. Acesta permite modelarea cineticii reacțiilor în una sau mai multe etape. Acest software poate atribui fiecărui pas individual diferite tipuri de reacții cu parametri cinetici proprii, cum ar fi energia de activare, ordinea reacției și factorul preexponențial. Pe baza rezultatelor, Kinetics Neo este capabil să simuleze reacția (reacțiile) pentru programele de temperatură specificate de utilizator, de exemplu pentru izoterme de lungă durată. De aceea, predicțiile calculate cu Kinetics Neo oferă informații despre termenul de valabilitate în ceea ce privește stabilitatea termică a unui material, adică perioada de timp în care acesta rămâne stabil într-o atmosferă și în condiții de temperatură specificate.

Determinarea stabilității termice

Un exemplu de determinare a duratei de valabilitate în ceea ce privește stabilitatea termică a unui produs farmaceutic este explicat în NETZSCH Application Note 122 [2].

Note privind determinarea duratei de valabilitate a unui medicament în ceea ce privește stabilitatea termică:

1. Efectuați măsurători TGA la diferite viteze de încălzire
2. Efectuați evaluarea cineticii cu Kinetics Neo
3. Utilizați modelul cinetic determinat pentru a prezice comportamentul probei pentru temperaturile și timpii specificați
4. Validați modelul cinetic prin compararea unei măsurători la o temperatură izotermă cu curba calculată de Kinetics Neo.

Observații importante:

• Alți factori decât temperatura și atmosfera influențează, de asemenea, durata de valabilitate a unui produs, de exemplu, umiditatea, lumina sau pierderea miscibilității în cazul unguentelor. De aceea, predicțiile efectuate cu TGA și Kinetics Neo nu oferă informații cu privire la întreaga durată de valabilitate a unui produs, ci doar cu privire la durata de valabilitate a acestuia în ceea ce privește stabilitatea termică.
• Predicțiile sunt valabile pentru substanțele care sunt în aceeași stare fizică la temperatura de predicție și la temperatura de început a descompunerii. Dacă un material este în stare solidă la temperatura camerei și se topește înainte de a începe să se descompună, atunci analiza cinetică a descompunerii este valabilă numai pentru starea lichidă. În acest caz, nu se poate efectua nicio predicție folosind modelul calculat la temperaturi sub punctul de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire.

2. Compatibilitate

În general, o formulă farmaceutică conține un ingredient farmaceutic activ și mai mulți excipienți.

Ingredientul farmaceutic activ, denumit și API (Active Pharmaceutical Ingredient), este substanța care are un "efect direct asupra diagnosticului, vindecării, atenuării, tratamentului sau prevenirii bolii" [3].

Există obiective diferite pentru diverșii excipienți: aceștia pot facilita procesul de fabricație, pot îmbunătăți aspectul produsului final (culoare, gust) și pot ajuta API să fie livrat corect.

Prezența excipienților în formulă nu trebuie să afecteze eficacitatea, stabilitatea sau siguranța medicamentului. Cu alte cuvinte, trebuie să se asigure că API și excipienții sunt compatibili.

Informațiile inițiale privind compatibilitatea unui medicament și a unui excipient pot fi obținute cu ajutorul analizei termice, mai precis cu ajutorul DSC și TGA.

Note privind determinarea interacțiunilor pe API și excipient:

1. Efectuați măsurători DSC și TGA pe API și, separat, pe excipient
2. Se amestecă API și excipientul (greutate 50/50)
3. Efectuați măsurători DSC și TGA pe amestecul de API + excipient

Curbele DSC ale API, ale excipientului și ale amestecurilor

Figura 3 prezintă modul în care curbele DSC furnizează informații despre o interacțiune potențială între două componente. O curbă DSC rezultată care nu arată nicio interacțiune între API și excipient (figura 3c) indică faptul că excipientul este recomandat pentru formularea care utilizează API. Apariția unui nou vârf în amestec, dispariția unui vârf sau o modificare a vârfului de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire (în formă, poziție sau entalpie) ar indica faptul că există o interacțiune între cele două componente (figura 3d). Cu toate acestea, acest lucru nu înseamnă neapărat că medicamentul și excipientul nu sunt compatibile. Ar trebui efectuate investigații suplimentare cu alte tehnici (raze X, spectroscopie, cromatografie etc.) pentru a confirma incompatibilitatea.

Funcția de suprapunere din software-ul de evaluare NETZSCH permite reprezentarea curbei care ar fi obținută pentru un amestec dacă nu ar exista nicio interacțiune între cele două componente. Pentru a realiza acest lucru, curbele substanțelor individuale sunt încărcate în software-ul de evaluare, iar curba "suprapusă" este calculată. Apoi este foarte ușor să se facă o comparație între curba măsurată a amestecului și curba calculată prin suprapunere.

Figurile 4 și 5 arată cum se procedează cu exemplul diclofenac sodic și stearat de magneziu. Au fost efectuate măsurători DSC și TGA. Figurile 4a și 5a prezintă curbele DSC și, respectiv, TGA ale celor două substanțe în timpul încălzirii.

Picul endoterm între temperatura camerei și 130°C detectat în curba DSC a stearatului de magneziu (figura 4a, curba roșie, sus) se datorează parțial evaporării apei. Acesta corespunde unei pierderi de masă în curba TGA (4,1%) pentru acest interval de temperatură. Picul de eliberare a apei este suprapus de topirea stearatului de magneziu [9].

Diclofenac sodic (figura 4a, curba albastră, de mai jos) prezintă un vârf EndotermiceO tranziție de probă sau o reacție este endotermă dacă este nevoie de căldură pentru conversie.endotermic la 291°C, corespunzător topirii sale. Un proces ExotermicO tranziție de probă sau o reacție este exotermă dacă generează căldură.exotermic imediat după Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire este asociat cu o pierdere de masă de 46% și rezultă din descompunerea diclofenacului.

Aplicarea SuperPosition (figurile 4b, 5b) permite compararea curbei măsurate a amestecului cu curba calculată care ar fi obținută în cazul lipsei interacțiunii. Nicio diferență între cele două curbe ar indica un amestec compatibil.

În acest exemplu, descompunerea amestecului începe la 278°C, adică la o temperatură mai scăzută decât în cazul excipientului singur (figura 5c). Picul de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire tipic pentru diclofenac nu mai este prezent în amestec. În schimb, se detectează un vârf endotermal larg la 264 °C (figura 4c).

Faptul că există diferențe detectate în acest exemplu indică faptul că există o interacțiune între diclofenac sodic și stearatul de magneziu (figurile 4c și 5c).

Un alt exemplu de studiu de compatibilitate a diclofenacului sodic cu diferiți excipienți prin intermediul DSC și TGA este prezentat în NETZSCH Application Note 120 [4].

3. Polimorfism

Polimorfismul este capacitatea unui material de a exista în mai mult de o formă cristalină. Diferitele forme polimorfe ale unei substanțe farmaceutice sunt denumite de obicei α, β, ... sau I, II, ... sau A, B, ..., modificarea α/I/A fiind cea mai stabilă.

În industria farmaceutică, polimorfismul reprezintă o mare provocare deoarece, chiar dacă două substanțe polimorfe au aceeași compoziție chimică, ele diferă în ceea ce privește proprietățile lor. Deoarece o substanță polimorfă își poate schimba structura în timp, în timpul depozitării pot apărea modificări neașteptate ale biodisponibilității, proprietăților fizice, stabilității etc. Din acest motiv, precum și în ceea ce privește înregistrarea brevetelor, este esențial să se cunoască și să se cunoască existența tuturor modificărilor potențiale ale unei substanțe polimorfe și proprietățile, stabilitatea și calitatea fiecăreia.

Figura 6 prezintă măsurarea DSC pe paracetamol. Acest API (ingredient farmaceutic activ) are trei modificări numite I, II și III. Modificarea III este instabilă și, prin urmare, dificil de caracterizat. Modificările I și II diferă în ceea ce privește stabilitățile lor termodinamice și capacitățile lor de compresie. Ele pot fi identificate cu ușurință cu ajutorul DSC, deoarece temperatura de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire este detectată la temperaturi diferite. Picul de Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică). topire la 169°C (temperatura de debut extrapolată, curba verde) este tipic pentru forma monoclinică. Este modificarea cu cel mai ridicat Temperaturile și entalpiile de topireEntalpia de fuziune a unei substanțe, cunoscută și sub denumirea de căldură latentă, este o măsură a aportului de energie, de obicei căldură, care este necesară pentru a transforma o substanță din stare solidă în stare lichidă. Punctul de topire al unei substanțe este temperatura la care aceasta își schimbă starea din solid (cristalin) în lichid (topitură izotropică).punct de topire și, de asemenea, cea mai stabilă. Picul de la 157°C (temperatura de debut extrapolată, curba albastră) aparține formei ortorombice care prezintă proprietăți de compresie mai bune [5, 6].

Deși forma II ar putea fi comprimată direct fără adăugarea unui excipient pentru a îmbunătăți compresibilitatea, paracetamolul comercial este fabricat din forma monoclinică (forma I) din cauza stabilității sale mai bune [7, 8].

Alte exemple de caracterizare a diferitelor modificări ale unei substanțe polimorfe sunt prezentate în NETZSCH Application Note 127 [10].

4. Pseudo-polimorfism

Două modificări pseudopolimorfe au forme cristaline diferite rezultate din hidratare sau solvatare.

Într-un solvat, moleculele de solvent sunt prinse în structura cristalină a substanței. Dacă aceasta conține mai mult de doi solvenți, este denumită hetero-solvat.

Într-un hidrat, solventul în asociere cu medicamentul este apa.

Caracterizarea solvaților și a hidraților se realizează cu ajutorul termogravimetriei, eventual cuplată cu analiza gazelor evoluate. O măsurare TGA furnizează informații despre cantitatea de solvent/apă prezentă într-o probă și, astfel, despre gradul de solvatare/hidratare. Cuplarea permite identificarea solvenților eliberați în timpul încălzirii.

Concluzie

Prin intermediul analizei termice, în special DSC și TGA, pot fi investigate diferitele proprietăți ale API și ale excipienților. Acest lucru, la rândul său, permite determinarea stabilității termice, a compatibilității și a polimorfismului și pseudo-polimorfismului produselor farmaceutice.