薬学における用語 - 熱分析が全体像を示す

はじめに

以下では、医薬品分野特有の用語について説明する：

• 熱安定性
• 相溶性
• 多形性
• 疑似多形性

1.熱安定性

ASTM E2550では、材料の熱安定性を「材料が分解または反応を開始する温度と、熱重量測定による質量変化の程度」としています。また、「反応や分解がないことが熱安定性の指標となる」とも付け加えています。

図1は、アセチルサリチル酸を窒素雰囲気下で600℃まで加熱したときのTGA曲線である。

DTG曲線（TGA曲線の^1次微分）の2つのピークによって容易に認識できるように、2つの質量損失ステップが検出された。TGA-FT-IRの調査によると、第一段階では酢酸（主成分）とサリチル酸が生成する。第二段階では、サリチル酸と_CO2（アセチルサリチル酸のさらなる分解から生じる）が放出される[1]。

これらの各質量損失ステップは、以下によって決定される：

• 温度
• 質量変化

理論的には、1つの質量減少ステップに対して3つの温度を表示することができます：

• DTGのピーク温度（TGA曲線の1次導関数）
• ISO 11358-1に準拠した外挿オンセット温度。これは「測定開始時のベースラインと最大勾配点でのTGA曲線の接線の交点」です。

ASTM E2550によるオンセット温度。これは「TGA曲線において、熱事象の前に確立されたベースラインから最初に偏向が観察される点」である。

この例では、最初の質量減少ステップは、161℃（DTG曲線のピーク、図1）、143℃（TGA曲線の外挿オンセット温度、図1）、または102℃（ASTM E2550によるオンセット温度、図2）で発生します。この3番目の値が熱安定性の評価に使用される。

この方法は、調査した温度範囲で反応または分解する物質に限定され、昇華または蒸発には使用できない。

測定条件に関する注意事項

測定結果は、試料質量、雰囲気（ガス、流量）、加熱速度、るつぼの種類に影響されるため、測定条件を明記することが重要です。同じ理由で、2つの試料の測定結果は、まったく同じ条件で測定した場合のみ比較することができます。

一般的には、以下の測定条件を推奨する：

• 試料質量：1～10mg、例えば5mg。
• 加熱速度：10～20K/分（高エネルギー反応の場合はそれ以下：1～10K/分）
• 雰囲気流量：20～100ml/分

この例では、アセチルサリチル酸の102℃における熱安定性を、動的窒素雰囲気（ガス流量：40 ml/min）中、加熱速度10 K/minで5 mgの試料を用いて測定した場合について示している（図2）。

熱安定性と保存性

熱重量測定による分析Kinetics Neo

熱重量測定は、指定された雰囲気中の物質に対する温度の影響を示します。観察された質量損失が加熱速度に依存する場合、異なる加熱速度でのTGA測定を使用して反応の速度論的分析を実施することが可能です。このために、NETZSCH は、Kinetics Neo ソフトウェアを提供しています。このソフトウエアは、単段階から多段階の反応の動力学モデリングを可能にします。このソフトウエアは、活性化エネルギー、反応次数、前指数因子などの独自の動力学パラメータを持つ異なる反応タイプに、個々のステップを割り当てることができる。その結果に基づいて、Kinetics Neo はユーザー指定の温度プログラム、例えば長時間等温線に対して反応をシミュレートすることができる。そのため、Kinetics Neo で計算された予測は、物質の熱安定性、すなわち指定された雰囲気と温度条件下で安定を保つ時間に関する保存可能期間に関する情報をもたらします。

熱安定性の決定

医薬品の熱安定性に関する保存可能期間の決定の例は、NETZSCH アプリケーションノート122 [2]で説明されている。

熱安定性に関する医薬品の保存可能期間の決定に関する注意事項：

1. 異なる加熱速度でのTGA測定の実施
2. での速度論評価を実施する。Kinetics Neo
3. 決定された速度論モデルを用いて、指定された温度と時間における試料の挙動を予測する。
4. 等温での測定値をKinetics Neo で計算された曲線と比較することにより、速度論モデルを検証する。

重要な備考：

• 例えば、湿度、光、軟膏の場合の混和性の損失などである。そのため、TGAやKinetics Neo を用いた予測は、製品の完全な貯蔵寿命に関する情報ではなく、熱安定性に関する貯蔵寿命に関する情報のみを得ることができる。
• 予測は、予測温度と分解開始温度で同じ物理状態にある物質に対して有効です。物質が室温で固体状態にあり、分解が始まる前に溶融した場合、分解の速度論的解析は液体状態に対してのみ有効である。このような場合、融点以下の温度では計算モデルを使った予測はできない。

2.互換性

一般に、医薬製剤には1種類の医薬品有効成分と数種類の賦形剤が含まれる。

医薬品有効成分はAPI（Active Pharmaceutical Ingredient）とも呼ばれ、「疾病の診断、治癒、緩和、治療、予防に直接的な効果をもたらす」物質である[3]。

様々な賦形剤には異なる目的がある。製造工程を容易にしたり、最終製品の外観（色、味）を改善したり、APIを正しく送達するのを助けたりすることである。

製剤中の賦形剤の存在は、医薬品の有効性、安定性、安全性に影響を及ぼしてはならない。言い換えれば、原薬と賦形剤の適合性が確保されなければならない。

医薬品-添加剤適合性に関する初期情報は、熱分析、より具体的にはDSCとTGAで得ることができる。

原薬と賦形剤の相互作用の決定に関する注意事項：

1. 原薬と賦形剤を別々にDSCとTGA測定を実施する。
2. 原薬と賦形剤を混合する（重量比50/50）。
3. 原薬＋賦形剤の混合物についてDSCおよびTGA測定を実施する。

原薬、賦形剤および混合物のDSC曲線

図3は、DSC曲線が2つの成分間の潜在的な相互作用に関する情報をどのようにもたらすかを示している。結果として、原薬と賦形剤の間に相互作用がないことを示すDSC曲線（図3c）は、原薬を使用する製剤に賦形剤が推奨されることを示している。混合物中に新たなピークの発生、ピークの消失、または融解ピークの変化（形状、位置、またはエンタルピー）は、2つの成分間に相互作用があることを示している（図3d）。しかし、これは必ずしも医薬品と賦形剤の適合性がないことを意味しない。非互換性を確認するためには、他の技術（X線、分光学、クロマトグラフィーなど）を用いて追加調査を行う必要がある。

NETZSCH 、評価ソフトウェアの重ね合わせ機能により、2つの成分間に相互作用がない場合に混合物に対して得られる曲線を描写することができる。これを行うには、個々の物質の曲線を評価ソフトウェアに読み込み、「重ね合わせ」曲線を計算します。混合物の測定曲線と重ね合わせによって計算された曲線を比較するのは非常に簡単です。

図4と図5は、ジクロフェナクナトリウムとステアリン酸マグネシウムの例で進め方を示している。DSCとTGA測定を行った。図4aおよび5aは、加熱中の2つの物質のDSCおよびTGA曲線をそれぞれ示している。

ステアリン酸マグネシウムのDSC曲線で検出された室温と130℃の間の吸熱（吸熱性）ピーク（図4a、赤色の曲線、上）は、水分の蒸発による部分的なものである。これは、この温度範囲のTGA曲線における質量損失（4.1%）に相当する。水分放出のピークは、ステアリン酸マグネシウムの融解と重なっている [9]。

ジクロフェナクナトリウム（図4a、下の青い曲線）は、291℃に吸熱（吸熱性）ピークを示し、その融解に対応する。融解直後の発熱（発熱性）プロセスは、46%の質量損失に関連し、ジクロフェナクの分解に起因する。

SuperPositionの適用（図4b、5b）により、混合物の測定曲線を、相互作用がない場合に得られるであろう計算曲線と比較することができる。2つの曲線に差がなければ、相溶混合物であることを示している。

この例では、混合物の分解は278℃、すなわち賦形剤単独の場合よりも低い温度で始まる（図5c）。ジクロフェナクの一般的な融解ピークは、混合物ではもはや示されない。その代わりに、264℃に幅広い吸熱（吸熱性）ピークが検出される（図4c）。

この例で差異が検出されたという事実は、ジクロフェナクナトリウムとステアリン酸マグネシウムの間に相互作用があることを示している（図4cと5c）。

DSCとTGAによるジクロフェナクナトリウムと異なる賦形剤との相溶性研究のさらなる例は、NETZSCH Application Note 120 [4]に記載されている。

3.多形性

多形性とは、物質が複数の結晶形態で存在する能力のことである。医薬品物質の異なる多形性は、通常α、β、...またはI、II、...またはA、B、...と呼ばれ、α/I/Aの修飾が最も安定である。

製薬業界では、2つの多形性物質が同じ化学組成を有していても、その性質が異なるため、多形性は非常に難しい。多形性物質は時間の経過とともにその構造を変化させることができるため、生物学的利用能、物理的性質、安定性などに予期せぬ変化が保存中に起こりうる。このような理由から、特許登録と同様に、多形性物質の潜在的な変化すべての存在と、それぞれの特性、安定性、品質について認識し、知識を持つことが極めて重要である。

図6にパラセタモールのDSC測定を示す。このAPI（医薬品有効成分）には、I、II、IIIと呼ばれる3つの修飾がある。修飾IIIは不安定であるため、特性評価が困難である。修飾IとIIは、熱力学的安定性と圧縮能力が異なる。融解温度が異なる温度で検出されるため、DSCによって容易に識別することができる。169℃の融解ピーク（外挿オンセット温度、緑色の曲線）は単斜晶の一般的なものである。これは融点が最も高く、また最も安定な修飾である。157℃のピーク（外挿オンセット温度、青の曲線）は、より優れた圧縮特性を特徴とする斜方晶型に属する[5, 6]。

II型は、圧縮性を向上させる賦形剤を加えることなく直接圧縮することができるが、市販のパラセタモールは、より安定性が高い単斜晶型（I型）から製造されている [7, 8]。

多形性物質の様々な修飾の特徴付けに関する他の例は、NETZSCH Application Note 127 [10]に記載されている。

4.疑似多形性

つの擬多形性修飾は、水和または溶媒和に起因する異なる結晶形態を持つ。

溶媒和物では、溶媒分子が物質の結晶構造内に取り込まれている。これが2つ以上の溶媒を含む場合、ヘテロ溶媒和物と呼ばれる。

水和物では、薬物と結合している溶媒は水である。

溶媒和物および水和物の特性評価は、熱重量測定（場合によっては発生ガス分析との組み合わせ）で行われる。TGA測定により、試料中に存在する溶媒/水の量、したがって溶媒和/水和の程度に関する情報が得られる。カップリングにより、加熱中に放出された溶媒を同定することができる。

結論

熱分析、特にDSCとTGAによって、原薬と賦形剤のさまざまな特性を調べることができます。これにより、医薬品の熱安定性、相溶性、多形性、擬似多形性を決定することができます。