Terminologie de la pharmacie - L'analyse thermique donne une vue d'ensemble

Introduction

Dans ce qui suit, certains termes spécifiques au domaine pharmaceutique sont expliqués :

• Stabilité thermiqueUn matériau est thermiquement stable s'il ne se décompose pas sous l'influence de la température. Une façon de déterminer la stabilité thermique d'une substance est d'utiliser un ATG (analyseur thermogravimétrique). Stabilité thermique
• Compatibilité
• PolymorphismeLe polymorphisme est la capacité d'un matériau solide à former différentes structures cristallines (synonymes : formes, modifications).Polymorphisme
• Pseudo-PolymorphismeLe polymorphisme est la capacité d'un matériau solide à former différentes structures cristallines (synonymes : formes, modifications).polymorphisme

1. Stabilité thermique

La norme ASTM E2550 décrit la Stabilité thermiqueUn matériau est thermiquement stable s'il ne se décompose pas sous l'influence de la température. Une façon de déterminer la stabilité thermique d'une substance est d'utiliser un ATG (analyseur thermogravimétrique). stabilité thermique d'un matériau comme la "température à laquelle le matériau commence à se décomposer ou à réagir et l'ampleur du changement de masse par thermogravimétrie". Elle ajoute que "l'absence de réaction ou de Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition est utilisée comme une indication de la Stabilité thermiqueUn matériau est thermiquement stable s'il ne se décompose pas sous l'influence de la température. Une façon de déterminer la stabilité thermique d'une substance est d'utiliser un ATG (analyseur thermogravimétrique). stabilité thermique".

La figure 1 présente la courbe TGA de l'acide acétylsalicylique lors d'un chauffage à 600°C dans une atmosphère d'azote.

Deux étapes de perte de masse sont détectées, facilement reconnaissables par les deux pics de la courbe DTG (^1ère dérivée de la courbe TGA). Les analyses TGA-FT-IR ont montré qu'au cours de la première étape, l'acide acétique (partie principale) et l'acide salicylique évoluent. Au cours de la deuxième étape, l'acide salicylique et le_CO2 (résultant de la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition de l'acide acétylsalicylique) sont libérés [1].

Chacune de ces étapes de perte de masse est déterminée par :

• la température
• le changement de masse

Théoriquement, trois températures peuvent être affichées pour une étape de perte de masse :

• La température de crête du DTG (1ère dérivée de la courbe TGA)
• Température d'apparition extrapolée selon la norme ISO 11358-1. Il s'agit du "point d'intersection de la ligne de base au début de la mesure et de la tangente à la courbe TGA au point de gradient maximal"

Température d'apparition selon la norme ASTM E2550. Il s'agit du "point de la courbe TGA où une déviation est observée pour la première fois par rapport à la ligne de base établie avant l'événement thermique"

Dans l'exemple présenté, la première étape de perte de masse se produit à 161°C (pic de la courbe DTG, figure 1), à 143°C (température de début extrapolée de la courbe TGA, figure 1) ou à 102°C (température de début selon l'ASTM E2550, figure 2). Cette troisième valeur est utilisée pour évaluer la Stabilité thermiqueUn matériau est thermiquement stable s'il ne se décompose pas sous l'influence de la température. Une façon de déterminer la stabilité thermique d'une substance est d'utiliser un ATG (analyseur thermogravimétrique). stabilité thermique.

La méthode est limitée aux matériaux qui réagissent ou se décomposent dans la plage de température étudiée et ne peut pas être utilisée pour une sublimation ou une VaporisationLa vaporisation d'un élément ou d'un composé est une transition de la phase liquide à la phase vapeur. Il existe deux types de vaporisation : l'évaporation et l'ébullition.vaporisation.

Remarques concernant les conditions de mesure :

Comme les résultats sont influencés par la masse de l'échantillon, l'atmosphère (gaz et débit), la vitesse de chauffage et le type de creuset, il est crucial de mentionner les conditions de mesure. Pour la même raison, les résultats de deux échantillons ne peuvent être comparés que si les mesures sont effectuées exactement dans les mêmes conditions.

En général, les conditions de mesure suivantes sont recommandées :

• Masse de l'échantillon : entre 1 et 10 mg, par exemple 5 mg
• Vitesse de chauffage : 10 à 20 K/min (plus faible pour les réactions énergétiques : 1 à 10 K/min)
• Débit de l'atmosphère : 20 à 100 ml/min

Dans l'exemple présenté, la Stabilité thermiqueUn matériau est thermiquement stable s'il ne se décompose pas sous l'influence de la température. Une façon de déterminer la stabilité thermique d'une substance est d'utiliser un ATG (analyseur thermogravimétrique). stabilité thermique à 102°C de l'acide acétylsalicylique est donnée pour une mesure en atmosphère dynamique d'azote (débit de gaz : 40 ml/min) effectuée sur un échantillon de 5 mg à une vitesse de chauffage de 10 K/min (figure 2).

Stabilité thermiqueUn matériau est thermiquement stable s'il ne se décompose pas sous l'influence de la température. Une façon de déterminer la stabilité thermique d'une substance est d'utiliser un ATG (analyseur thermogravimétrique). Stabilité thermique et durée de conservation

Analyse par cinétique Neo

Une mesure thermogravimétrique montre l'effet de la température sur un matériau dans une atmosphère donnée. Si la perte de masse observée dépend de la vitesse de chauffage, il est possible d'utiliser les mesures TGA à différentes vitesses de chauffage pour effectuer une analyse cinétique de la réaction. Pour ce faire, NETZSCH propose le logiciel Kinetics Neo. Il permet de modéliser la cinétique de réactions à une ou plusieurs étapes. Ce logiciel peut affecter chaque étape individuelle à différents types de réaction avec ses propres paramètres cinétiques, tels que l'énergie d'activation, l'ordre de réaction et le facteur pré-exponentiel. Sur la base des résultats, Kinetics Neo est capable de simuler la (les) réaction(s) pour des programmes de température spécifiés par l'utilisateur, par exemple pour des isothermes à long terme. C'est pourquoi les prédictions calculées avec Kinetics Neo fournissent des informations sur la durée de conservation en ce qui concerne la Stabilité thermiqueUn matériau est thermiquement stable s'il ne se décompose pas sous l'influence de la température. Une façon de déterminer la stabilité thermique d'une substance est d'utiliser un ATG (analyseur thermogravimétrique). stabilité thermique d'un matériau, c'est-à-dire la durée pendant laquelle il reste stable dans des conditions d'atmosphère et de température spécifiées.

Détermination de la Stabilité thermiqueUn matériau est thermiquement stable s'il ne se décompose pas sous l'influence de la température. Une façon de déterminer la stabilité thermique d'une substance est d'utiliser un ATG (analyseur thermogravimétrique). stabilité thermique

Un exemple de détermination de la durée de conservation en ce qui concerne la Stabilité thermiqueUn matériau est thermiquement stable s'il ne se décompose pas sous l'influence de la température. Une façon de déterminer la stabilité thermique d'une substance est d'utiliser un ATG (analyseur thermogravimétrique). stabilité thermique d'un produit pharmaceutique est expliqué dans la note d'application 122 de NETZSCH [2].

Notes concernant la détermination de la durée de conservation d'un médicament par rapport à la Stabilité thermiqueUn matériau est thermiquement stable s'il ne se décompose pas sous l'influence de la température. Une façon de déterminer la stabilité thermique d'une substance est d'utiliser un ATG (analyseur thermogravimétrique). stabilité thermique :

1. Effectuer des mesures TGA à différentes vitesses de chauffage
2. Effectuer l'évaluation cinétique avec Kinetics Neo
3. Utiliser le modèle cinétique déterminé pour prédire le comportement de l'échantillon pour des températures et des durées spécifiées
4. Valider le modèle cinétique en comparant une mesure à une température IsothermeLes essais à température contrôlée et constante sont dits isothermes.isotherme avec la courbe calculée par Kinetics Neo.

Remarques importantes :

• D'autres facteurs que la température et l'atmosphère influencent également la durée de conservation d'un produit, par exemple l'humidité, la lumière ou la perte de miscibilité dans le cas des pommades. C'est pourquoi les prédictions effectuées avec TGA et Kinetics Neo ne donnent pas d'informations sur la durée de conservation complète d'un produit, mais seulement sur sa durée de conservation en ce qui concerne la Stabilité thermiqueUn matériau est thermiquement stable s'il ne se décompose pas sous l'influence de la température. Une façon de déterminer la stabilité thermique d'une substance est d'utiliser un ATG (analyseur thermogravimétrique). stabilité thermique.
• Les prédictions sont valables pour les substances qui sont dans le même état physique à la température de prédiction et à la température du début de la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition. Si un matériau est à l'état solide à température ambiante et fond avant de commencer à se décomposer, l'analyse cinétique de la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition n'est valable que pour l'état liquide. Dans ce cas, aucune prédiction à l'aide du modèle calculé ne peut être effectuée à des températures inférieures au Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope).point de fusion.

2. Compatibilité

En général, une formulation pharmaceutique contient un ingrédient pharmaceutique actif et plusieurs excipients.

L'ingrédient pharmaceutique actif, également appelé API (Active Pharmaceutical Ingredient), est la substance qui a un "effet direct sur le diagnostic, la guérison, l'atténuation, le traitement ou la prévention d'une maladie" [3].

Les excipients ont des objectifs différents : ils peuvent faciliter le processus de fabrication, améliorer l'aspect du produit final (couleur, goût) et aider l'IPA à être délivré correctement.

La présence d'excipients dans la formulation ne doit pas affecter l'efficacité, la stabilité ou la sécurité du médicament. En d'autres termes, il convient de s'assurer que l'IPA et les excipients sont compatibles.

Des informations initiales sur la compatibilité d'un médicament et d'un excipient peuvent être obtenues par analyse thermique, plus particulièrement par DSC et TGA.

Notes concernant la détermination des interactions sur l'IPA et l'excipient :

1. Effectuer des mesures DSC et TGA sur l'IPA et, séparément, sur l'excipient
2. Mélanger l'IPA et l'excipient (poids 50/50)
3. Effectuer des mesures DSC et TGA sur le mélange API+excipient

Courbes DSC de l'IPA, de l'excipient et des mélanges

La figure 3 montre comment les courbes DSC fournissent des informations sur une interaction potentielle entre deux composants. Une courbe DSC qui ne montre aucune interaction entre l'IPA et l'excipient (figure 3c) indique que l'excipient est recommandé pour la formulation utilisant l'IPA. L'apparition d'un nouveau pic dans le mélange, la disparition d'un pic ou une modification du pic de Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion (en termes de forme, de position ou d'enthalpie) indiquerait qu'il existe une interaction entre les deux composants (figure 3d). Cependant, cela ne signifie pas nécessairement que le médicament et l'excipient ne sont pas compatibles. Des investigations complémentaires devront être menées avec d'autres techniques (rayons X, spectroscopie, chromatographie, etc.) pour confirmer l'incompatibilité.

La fonction de superposition du logiciel d'évaluation de NETZSCH permet de représenter la courbe que l'on obtiendrait pour un mélange s'il n'y avait pas d'interaction entre les deux composants. Pour ce faire, les courbes des substances individuelles sont chargées dans le logiciel d'évaluation et la courbe "superposée" est calculée. Il est alors très facile de comparer la courbe mesurée du mélange et la courbe calculée au moyen de la superposition.

Les figures 4 et 5 montrent comment procéder avec l'exemple du diclofénac sodique et du stéarate de magnésium. Des mesures DSC et TGA ont été effectuées. Les figures 4a et 5a montrent les courbes DSC et TGA, respectivement, des deux substances pendant le chauffage.

Le pic EndothermiqueUne transition d'échantillon ou une réaction est endothermique si la conversion nécessite de la chaleur.endothermique entre la température ambiante et 130°C détecté dans la courbe DSC du stéarate de magnésium (figure 4a, courbe rouge, en haut) est dû en partie à l'évaporation de l'eau. Il correspond à une perte de masse dans la courbe TGA (4,1%) pour cette plage de température. Le pic de libération d'eau est chevauché par la Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion du stéarate de magnésium [9].

Le diclofénac sodique (figure 4a, courbe bleue, ci-dessous) présente un pic EndothermiqueUne transition d'échantillon ou une réaction est endothermique si la conversion nécessite de la chaleur.endothermique à 291°C, correspondant à sa Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion. Un processus ExothermiqueUne transition d'échantillon ou une réaction est exothermique si elle produit de la chaleur.exothermique suivant immédiatement la Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion est associé à une perte de masse de 46% et résulte de la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition du diclofénac.

L'application de la SuperPosition (figures 4b, 5b) permet de comparer la courbe mesurée du mélange avec la courbe calculée qui serait obtenue dans le cas d'une absence d'interaction. L'absence de différence entre les deux courbes indique un mélange compatible.

Dans cet exemple, la Réaction de décompositionUne réaction de décomposition est une réaction thermiquement induite d'un composé chimique formant des produits solides et/ou gazeux. décomposition du mélange commence à 278°C, c'est-à-dire à une température plus basse que pour l'excipient seul (figure 5c). Le pic de Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion typique du diclofénac n'est plus présent dans le mélange. Au lieu de cela, un large pic EndothermiqueUne transition d'échantillon ou une réaction est endothermique si la conversion nécessite de la chaleur.endothermique à 264°C est détecté (figure 4c).

Le fait que des différences soient détectées dans cet exemple indique qu'il existe une interaction entre le diclofénac sodique et le stéarate de magnésium (figures 4c et 5c).

Un autre exemple d'étude de compatibilité entre le diclofénac sodique et différents excipients au moyen de la DSC et de la TGA est donné dans la note d'application 120 de NETZSCH [4].

3. Polymorphisme

Le PolymorphismeLe polymorphisme est la capacité d'un matériau solide à former différentes structures cristallines (synonymes : formes, modifications).polymorphisme est la capacité d'une matière à exister sous plus d'une forme cristalline. Les différentes formes polymorphes d'une substance pharmaceutique sont généralement appelées α, β, ... ou I, II, ... ou A, B, ..., la modification α/I/A étant la plus stable.

Dans l'industrie pharmaceutique, le PolymorphismeLe polymorphisme est la capacité d'un matériau solide à former différentes structures cristallines (synonymes : formes, modifications).polymorphisme est un véritable défi, car même si deux substances polymorphes ont la même composition chimique, leurs propriétés diffèrent. Étant donné qu'une substance polymorphe peut changer de structure au fil du temps, des modifications inattendues de sa biodisponibilité, de ses propriétés physiques, de sa stabilité, etc. peuvent survenir au cours du stockage. Pour cette raison, ainsi qu'en ce qui concerne l'enregistrement des brevets, il est essentiel de connaître l'existence de toutes les modifications potentielles d'une substance polymorphe ainsi que les propriétés, la stabilité et la qualité de chacune d'entre elles.

La figure 6 présente la mesure DSC du paracétamol. Cet IPA (ingrédient pharmaceutique actif) présente trois modifications appelées I, II et III. La modification III est instable et donc difficile à caractériser. Les modifications I et II diffèrent par leur stabilité thermodynamique et leur capacité de compression. Elles peuvent être facilement identifiées à l'aide de la DSC car la Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). température de fusion est détectée à différentes températures. Le pic de Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope). fusion à 169°C (température d'apparition extrapolée, courbe verte) est typique de la forme monoclinique. Il s'agit de la modification dont le Températures et enthalpies de fusionL'enthalpie de fusion d'une substance, également connue sous le nom de chaleur latente, est une mesure de l'apport d'énergie, généralement de la chaleur, nécessaire pour convertir une substance de l'état solide à l'état liquide. Le point de fusion d'une substance est la température à laquelle elle passe de l'état solide (cristallin) à l'état liquide (fusion isotrope).point de fusion est le plus élevé et qui est également la plus stable. Le pic à 157°C (température d'apparition extrapolée, courbe bleue) appartient à la forme orthorhombique qui présente de meilleures propriétés de compression [5, 6].

Bien que la forme II puisse être comprimée directement sans l'ajout d'un excipient pour améliorer la compressibilité, le paracétamol commercial est fabriqué à partir de la forme monoclinique (forme I) en raison de sa meilleure stabilité [7, 8].

D'autres exemples de caractérisation de différentes modifications d'une substance polymorphe sont donnés dans la note d'application 127 de NETZSCH [10].

4. Pseudo-Polymorphisme

Deux modifications pseudo-polymorphes ont des formes cristallines différentes résultant de l'hydratation ou de la solvatation.

Dans un solvate, les molécules de solvant sont piégées dans la structure cristalline de la substance. S'il contient plus de deux solvants, on parle d'hétérosolvate.

Dans un hydrate, le solvant associé au médicament est l'eau.

La caractérisation des solvates et des hydrates s'effectue par thermogravimétrie, éventuellement couplée à une analyse des gaz évolués. Une mesure TGA fournit des informations sur la quantité de solvant/eau présente dans un échantillon, et donc sur le degré de solvatation/hydratation. Le couplage permet d'identifier les solvants libérés pendant le chauffage.

Conclusion

L'analyse thermique, en particulier la DSC et la TGA, permet d'étudier les différentes propriétés de l'IPA et des excipients. Cela permet de déterminer la Stabilité thermiqueUn matériau est thermiquement stable s'il ne se décompose pas sous l'influence de la température. Une façon de déterminer la stabilité thermique d'une substance est d'utiliser un ATG (analyseur thermogravimétrique). stabilité thermique, la compatibilité, le PolymorphismeLe polymorphisme est la capacité d'un matériau solide à former différentes structures cristallines (synonymes : formes, modifications).polymorphisme et le pseudo-PolymorphismeLe polymorphisme est la capacité d'un matériau solide à former différentes structures cristallines (synonymes : formes, modifications).polymorphisme des produits pharmaceutiques.