Úvod
Mnoho farmaceutických pevných látek vykazuje PolymorfismusPolymorfismus je schopnost pevného materiálu vytvářet různé krystalické struktury (synonyma: formy, modifikace).polymorfismus, tj. schopnost látky existovat v různých krystalických formách; mají tedy různé molekulární uspořádání v krystalové mřížce. V důsledku strukturních rozdílů mohou mít polymorfy různé vlastnosti pevné látky, jako je HustotaHmotnostní hustota je definována jako poměr mezi hmotností a objemem. hustota, barva, teplota tání, rozpustnost, mechanické vlastnosti atd. V důsledku toho může mít polymorfní forma významný vliv na farmaceutické zpracování a může například ovlivnit mletí, granulaci a tabletovatelnost [1].
Paracetamol, který se používá k léčbě bolesti a horečky, je také polymorf, tj. existuje v různých krystalických formách. Každá z těchto modifikací se chová jinak, zejména pokud jde o termodynamickou stabilitu a lisovatelnost. Tato poslední vlastnost ovlivňuje tabletovatelnost paracetamolu, tj. jeho schopnost přeměny na tabletu působením tlaku. Bylo prokázáno, že orthorhombický paracetamol (nazývaný také forma II) lze použít k přímému lisování. Jeho lepší tabletovatelnost než u monoklinické formy paracetamolu (forma I) je způsobena přítomností paralelních kluzných rovin v orthorombické krystalické struktuře. [5, 6]
Monoklinická forma se však komerčně používá nejčastěji [4], pravděpodobně kvůli své lepší termodynamické stabilitě. Vzhledem k tomu, že modifikace paracetamolu úzce souvisí s jeho vlastnostmi, je nezbytné před zpracováním vědět, v jaké formě se nachází, zejména při výrobě tablet, které vyžadují lisování. V následujícím textu je modifikace paracetamolu stanovena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie.
Podmínky měření
1.69 mg paracetamolu bylo odměřeno v uzavřeném hliníkovém kelímku s propíchnutým víčkem. Tento vzorek byl dvakrát zahřát na 200 °C při rychlosti zahřívání 10 K/min. Mezi oběma zahříváními byl ochlazován řízenou rychlostí 10 K/min.
Výsledky testů
Na obrázku 2 jsou zobrazeny křivky měření pro dva průběhy ohřevu. Pík zjištěný při 169 °C (teplota nástupu) během prvního zahřívání (zelená křivka) je ve velmi dobrém souladu s hodnotou bodu tání krystalické modifikace I (viz tabulka 1).
Tab. 1: Teplota tání různých modifikací paracetamolu [2, 3]
Modifikace | I | II | III |
|---|---|---|---|
| Teplota tání [°C] | 169 | 156 | < 156 |
Exotermické píky při 85 °C a 133 °C (vrcholová teplota), které se objevují při druhém ohřevu, ukazují na krystalizaci. Vzniklá modifikace následně taje při 156,7 °C (teplota nástupu); to je typické pro krystalickou formu II.
Závěr
Charakterizace pevných látek má pro farmaceutický průmysl zásadní význam, protože léčiva se vyrábějí převážně v pevné formě. Výběr optimální pevné formy je kritickým aspektem při vývoji léčiv, protože mohou existovat ve více než jedné formě krystalové struktury. Tento polymofismus vykazuje různé fyzikální vlastnosti, které ovlivňují nejen biofarmaceutické vlastnosti, ale také tabletovatelnost.
Jediný průběh DSC ohřevu na teplotu tání umožňuje identifikovat zkoumanou modifikaci paracetamolu, což umožňuje odhadnout jeho chování během lisování.