DSC för att bestämma den ideala lösligheten? Berätta för mig hur!

Klassificering av läkemedel baserat på löslighet

Vattenlöslighet är avgörande för att ett läkemedel ska nå sitt terapeutiska mål, eftersom upplösningshastigheten direkt påverkar läkemedlets biotillgänglighet. USA:s farmakopé och Europeiska farmakopén klassificerar läkemedel baserat på deras ungefärliga löslighetsintervall i mg/ml. Exempelvis är 100-1000 mg/ml löslighetsintervallet för en molekyl som anses vara lättlöslig och 0,1-1 mg/ml är intervallet för en läkemedelsmolekyl som kännetecknas av mycket liten vattenlöslighet. Bestämning av vattenlöslighet och icke-vattenlöslighet kommer därför att definiera den bästa möjliga formuleringsmetoden för en bra läkemedelskandidat.

Idealisk löslighet anger den mättade koncentrationen av ett löst ämne, i molfraktion, när ett idealiskt lösningsmedel används, dvs. det teoretiska fallet att ett löst ämne löses i ett lösningsmedel utan någon energiförlust under upplösningsprocessen. I praktiken går detta inte att uppnå eftersom interaktionen mellan det lösta ämnet och lösningsmedlet vanligtvis inte är idealisk och den kemiska interaktionen mellan det lösta ämnet och lösningsmedlet kan hindra upplösningsprocessen. Exempel på sådana intermolekylära interaktioner är vätebindningar, dielektriska egenskaper och dipolmoment.

Den metod som används för att bestämma en molekyls löslighet är UV-spektrofotometri, men den ideala lösligheten kan beräknas om man känner till ämnets Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smältpunkt och fusionsentalpi.

Men vad innebär idealisk löslighet i termodynamiska termer?

Under upplösningsprocessen måste bindningarna mellan det lösta och det fasta ämnet brytas. Den energitillförsel som krävs för att bryta dessa bindningar är lika stor som den energi som krävs för att smälta ett fast ämne, dvs. fusionsenthalpin(_∆Hf). Å andra sidan måste bindningar mellan lösningsmedel och vätska också brytas samtidigt som bindningar mellan lösningsmedel och vätska måste bildas. Energitillförseln för detta sista steg kan kallas blandningsentalpin (_∆Hmix). Upplösningens entalpi är således summan av fusionens entalpi och blandningens entalpi:

_∆Hsol = _∆Hf + _∆Hmix

Om blandningsenthalpin är lika med noll, är upplösningsenthalpin lika med fusionsenthalpin:

_∆Hsol = _∆Hf

Detta är de viktigaste termodynamiska antagandena för en idealisk upplösning av ett kristallint material. Idealisk upplösning leder till idealisk löslighet.

Andra antaganden är att _∆Hf är positiv (fusion är en EndotermEn provövergång eller en reaktion är endoterm om det behövs värme för omvandlingen.endoterm händelse) och att _∆Hsol också är det. För att en spontan reaktion ska uppstå måste dock Gibbs fria energi(∆G = _∆Hf -T∆S)vara negativ, vilket innebär att entropin(S) måste vara positiv. Med tanke på att smälttemperaturen och fusionsentalpin är oberoende av den experimentella temperaturen och att upplösningen ger en mättad lösning, kan Van't Hoffs ekvation tillämpas på följande sätt:

Där: _x2 = mättad koncentration av läkemedlet i molfraktionsenheter

_∆Hf = fusionens entalpi (J/mol)

r = gaskonstant (J/K∙mol)

t = given temperatur (K)

_tm = Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smälttemperatur (K)

Resultatet ger den mättade koncentrationen av ett löst ämne i det ideala lösningsmedlet, i molfraktion. Med andra ord skulle detta vara den maximalt uppnåeliga koncentrationen av läkemedlet i bästa möjliga lösningsmedel. I Aultons Pharmaceutics-bok [1] nämns acetylsalicylsyra som exempel. Den (beräknade) ideala lösligheten för acetylsalicylsyra är 0,037 molfraktion; det bästa lösningsmedlet som anges är tetrahydrofuran (THF), vars experimentellt bestämda löslighet är 0,036 molfraktion. THF är därför nära att vara det idealiska lösningsmedlet för acetylsalicylsyra. Det är dock viktigt att komma ihåg att de intermolekylära interaktionerna också kan gynna upplösningen, vilket ger en experimentell löslighet som är högre än den som uppskattas av Van't Hoff-ekvationen.

DSC-kurvan för acetylsalicylsyra med de experimentella värdena för Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smälttemperatur (extrapolerad starttemperatur) och fusionsentalpi (area under toppen) visas i figur 1. Båda värdena stämmer mycket väl överens med de referensvärden som anges av National Institute of Standards and Technology (NIST), vilket framgår av tabell 1.

Tabell 1 - Experimentella värden och referensvärden för Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smälttemperatur och fusionsentalpi för acetylsalicylsyra.

_{Aspirin (nist.gov)https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase}

Försiktighet måste iakttas om det ämne som analyseras eventuellt kan genomgå termisk nedbrytning under DSC-mätningen. I exemplet med acetylsalicylsyra som visas här registreras en massförlust på 1,01%, bestämd med en NETZSCH TGA, figur 2. Detta värde är acceptabelt eftersom ASTM 928 föreskriver 1% som maximal massa i smältområdet. Om man inte har tillgång till TGA är det bästa sättet att övervaka massförlusten att väga degeln och provet före och efter mätningen.

Dela med dig av denna artikel: