DSC pro stanovení ideální rozpustnosti? Řekněte mi jak!

Klasifikace léčiv na základě rozpustnosti

Rozpustnost ve vodě má zásadní význam pro to, aby léčivo dosáhlo svého terapeutického cíle, protože rychlost rozpouštění přímo ovlivňuje biologickou dostupnost léčiva. Lékopis Spojených států a Evropský lékopis klasifikují léčiva na základě jejich přibližného rozpětí rozpustnosti v mg/ml. Například 100-1000 mg/ml je rozmezí rozpustnosti pro molekulu považovanou za volně rozpustnou a 0,1-1 mg/ml je rozmezí pro molekulu léčiva vyznačující se velmi malou rozpustností ve vodě. Stanovení vodné a nevodné rozpustnosti proto určí nejlepší možný formulační přístup pro dobrý kandidát na léčivo.

Ideální rozpustnost udává nasycenou koncentraci rozpuštěné látky v molárním zlomku při použití ideálního rozpouštědla, tj. teoretický případ, kdy se rozpuštěná látka rozpouští v rozpouštědle bez ztráty energie během procesu rozpouštění. V praxi toho nelze dosáhnout, protože interakce mezi rozpouštědlem a rozpuštěnou látkou obvykle není ideální a chemická interakce mezi rozpuštěnou látkou a rozpouštědlem může proces rozpouštění brzdit. Příkladem těchto mezimolekulárních interakcí jsou vodíkové vazby, dielektrické vlastnosti a dipólový moment.

Zatímco metodou volby pro stanovení rozpustnosti molekuly je UV spektrofotometrie, ideální rozpustnost lze vypočítat, pokud je znám bod tání a entalpie tání látky.

Co však znamená ideální rozpustnost z termodynamického hlediska?

V procesu rozpouštění musí dojít k přerušení vazeb mezi rozpuštěnou látkou a rozpuštěným roztokem. Energie potřebná k přerušení těchto vazeb se rovná energii potřebné k roztavení pevné látky, tj. entalpii tání(_∆Hf). Na druhé straně se musí také přerušit vazby rozpouštědlo-rozpouštědlo, zatímco vazby rozpouštědlo-rozpouštědlo se musí vytvořit. Energii vloženou do tohoto posledního kroku lze nazvat entalpií míchání(_∆Hmix). Entalpie rozpouštění je tedy součtem entalpie slučování a entalpie míchání:

_∆Hsol = _∆Hf + _∆Hmix

Pokud se entalpie mísení rovná nule, pak se entalpie rozpouštění rovná entalpii tání:

_∆Hsol = _∆Hf

To jsou hlavní termodynamické předpoklady pro ideální rozpouštění krystalického materiálu. Ideální rozpouštění vede k ideální rozpustnosti.

Další předpoklady jsou, že _∆Hf je kladná (fúze je endotermický děj) a stejně tak _∆Hsol. Aby však došlo ke spontánní reakci, musí být Gibbsova volná energie(∆G = _∆Hf -T∆S)záporná; entropie(S) tedy musí být kladná. Vzhledem k tomu, že teplota tání a entalpie tání jsou nezávislé na experimentální teplotě a že rozpuštění poskytne nasycený roztok, lze použít Van't Hoffovu rovnici takto:

Kde: _x2 = nasycená koncentrace léčiva v jednotkách molárního zlomku

_∆Hf = entalpie tání (J/mol)

r = plynová konstanta (J/K∙mol)

t = daná teplota (K)

_tm = teplota tání (K)

Výsledkem je nasycená koncentrace rozpuštěné látky v ideálním rozpouštědle v molárním zlomku. Jinými slovy by to byla maximální dosažitelná koncentrace léčiva v nejlepším možném rozpouštědle. Aultonova kniha Pharmaceutics [1] uvádí příklad kyseliny acetylsalicylové. (Vypočtená) ideální rozpustnost kyseliny acetylsalicylové je 0,037 molárního zlomku; nejlepším uvedeným rozpouštědlem je tetrahydrofuran (THF), jehož experimentálně stanovená rozpustnost je 0,036 molárního zlomku. THF se tedy blíží ideálnímu rozpouštědlu pro kyselinu acetylsalicylovou. Je však třeba mít na paměti, že mezimolekulární interakce mohou také podporovat rozpouštění a poskytovat experimentální rozpustnost vyšší, než je odhadovaná Van't Hoffovou rovnicí.

Křivka DSC pro kyselinu acetylsalicylovou s experimentálními hodnotami teploty tání (extrapolovaná teplota nástupu) a entalpie tání (plocha pod píkem) jsou uvedeny na obrázku 1. Obě hodnoty se velmi dobře shodují s referenčními hodnotami udávanými Národním institutem pro standardy a technologie (NIST), jak je patrné z tabulky 1.

Tabulka 1 - Experimentální a referenční hodnoty Teploty tání a entalpieEntalpie tání látky, známá také jako latentní teplo, je mírou dodané energie, obvykle tepla, která je nutná k přeměně látky z pevného skupenství na kapalné. Teplota tání látky je teplota, při které se mění skupenství z pevného (krystalického) na kapalné (izotropní tavenina).teploty tání a entalpie tání pro kyselinu acetylsalicylovou.

_{Aspirin (nist.gov)https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase}

Je třeba dbát na to, aby analyzovaná látka během měření DSC případně nepodléhala tepelné degradaci. V případě zde uvedeného příkladu kyseliny acetylsalicylové je zaznamenán hmotnostní úbytek 1,01 %, který byl stanoven pomocí NETZSCH TGA, obrázek 2. Tato hodnota je přijatelná, protože norma ASTM 928 stanoví 1 % jako maximální hmotnost v oblasti tání. Pokud není k dispozici TGA, je nejlepším způsobem, jak sledovat hmotnostní úbytek, zvážení kelímku a vzorku před měřením a po něm.

Sdílet tento článek: