DSC til bestemmelse af den ideelle opløselighed? Fortæl mig hvordan!

Klassificering af lægemidler baseret på opløselighed

Vandig opløselighed er afgørende for, at et lægemiddel kan nå sit terapeutiske mål, da opløsningshastigheden har direkte indflydelse på lægemidlets biotilgængelighed. Den amerikanske farmakopé og den europæiske farmakopé klassificerer lægemidler ud fra deres omtrentlige opløselighedsområde i mg/ml. For eksempel er 100-1000 mg/ml opløselighedsområdet for et molekyle, der betragtes som frit opløseligt, og 0,1-1 mg/ml er området for et lægemiddelmolekyle, der er kendetegnet ved meget lille vandopløselighed. Derfor vil bestemmelse af vandig og ikke-vandig opløselighed definere den bedst mulige formuleringstilgang for en god lægemiddelkandidat.

Ideel opløselighed angiver den mættede koncentration af et opløst stof i molfraktion, når der anvendes et ideelt opløsningsmiddel, dvs. det teoretiske tilfælde, hvor et opløst stof opløses i et opløsningsmiddel uden tab af energi under opløsningsprocessen. I praksis er dette ikke muligt, fordi interaktionen mellem det opløste stof og opløsningsmidlet normalt ikke er ideel, og den kemiske interaktion mellem det opløste stof og opløsningsmidlet kan hindre opløsningsprocessen. Eksempler på disse intermolekylære interaktioner er hydrogenbindinger, dielektriske egenskaber og dipolmoment.

Selv om den foretrukne metode til bestemmelse af et molekyles opløselighed er UV-spektrofotometri, kan den ideelle opløselighed beregnes, hvis stoffets Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltepunkt og fusionsenthalpi er kendt.

Men hvad betyder ideel opløselighed i termodynamiske termer?

I opløsningsprocessen skal bindingerne mellem det opløste og det faste stof brydes. Den energi, der kræves for at bryde disse bindinger, er lig med den energi, der kræves for at smelte et fast stof, dvs. fusionsenthalpien(_∆Hf). På den anden side skal bindinger mellem opløsningsmiddel og opløsningsmiddel også brydes, mens bindinger mellem opløsningsmiddel og opløsningsmiddel skal dannes. Energitilførslen til dette sidste trin kan kaldes blandingsenthalpi(_∆Hmix). Således er opløsningsenthalpien summen af fusionsenthalpien og blandingsenthalpien:

_∆Hsol = _∆Hf + _∆Hmix

Hvis blandingsenthalpien er lig med nul, er opløsningsenthalpien lig med fusionsenthalpien:

_∆Hsol = _∆Hf

Dette er de vigtigste termodynamiske antagelser for den ideelle opløsning af et krystallinsk materiale. Ideel opløsning fører til ideel opløselighed.

Andre antagelser er, at _∆Hf er positiv (fusion er en EndotermEn prøveovergang eller en reaktion er endoterm, hvis der er brug for varme til omdannelsen.endoterm begivenhed), og det er _∆Hsol også. Men for at en spontan reaktion kan finde sted, skal Gibbs' frie energi(∆G = _∆Hf -T∆S)være negativ; derfor skal entropien(S) være positiv. I betragtning af at smeltetemperaturen og fusionsenthalpien er uafhængige af den eksperimentelle temperatur, og at opløsningen vil give en mættet opløsning, kan Van't Hoff-ligningen anvendes på følgende måde:

Hvor: _x2 = mættet koncentration af lægemidlet i molbrøk-enheder

_∆Hf = fusionsenthalpi (J/mol)

r = gaskonstant (J/K∙mol)

t = given temperatur (K)

_tm = Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltetemperatur (K)

Resultatet giver den mættede koncentration af et opløst stof i det ideelle opløsningsmiddel i molbrøk. Med andre ord er det den maksimalt opnåelige koncentration af lægemidlet i det bedst mulige opløsningsmiddel. Aultons Pharmaceutics-bog [1] nævner eksemplet med acetylsalicylsyre. Den (beregnede) ideelle opløselighed af acetylsalicylsyre er 0,037 molfraktion; det bedste opløsningsmiddel, der er anført, er tetrahydrofuran (THF), hvis eksperimentelt bestemte opløselighed er 0,036 molfraktion. THF er derfor tæt på at være det ideelle opløsningsmiddel for acetylsalicylsyre. Det er dog vigtigt at huske på, at de intermolekylære interaktioner også kan fremme opløsningen og give en eksperimentel opløselighed, der er højere end den, der estimeres af Van't Hoff-ligningen.

DSC-kurven for acetylsalicylsyre med de eksperimentelle værdier for Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltetemperatur (ekstrapoleret begyndelsestemperatur) og fusionsentalpi (areal under toppen) er vist i figur 1. Begge værdier stemmer meget godt overens med referenceværdierne fra National Institute of Standards and Technology (NIST), som det fremgår af tabel 1.

Tabel 1 - Eksperimentelle værdier og referenceværdier for Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltetemperatur og smelteentalpi for acetylsalicylsyre.

_{Aspirin (nist.gov)https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase}

Man skal være forsigtig, hvis det analyserede stof muligvis kan undergå termisk NedbrydningsreaktionEn nedbrydningsreaktion er en termisk induceret reaktion af en kemisk forbindelse, der danner faste og/eller gasformige produkter. nedbrydning under DSC-målingen. I eksemplet med acetylsalicylsyre, der er vist her, er der registreret et massetab på 1,01 %, bestemt med en NETZSCH TGA, figur 2. Denne værdi er acceptabel, da ASTM 928 angiver 1 % som den maksimale masse i smelteområdet. Hvis man ikke har en TGA til rådighed, er den bedste måde at overvåge massetabet på at veje diglen og prøven før og efter målingen.

Del denne artikel: