理想溶解度を決定するDSC？教えてください

溶解度に基づく医薬品の分類

溶解速度が薬物のバイオアベイラビリティに直接影響することから、水溶性は薬物が治療目標に到達するために不可欠である。米国薬局方および欧州薬局方では、mg/ml単位のおおよその溶解度範囲に基づいて薬物を分類している。例えば、100-1000mg/mlは自由に溶けると考えられる分子の溶解度範囲であり、0.1-1mg/mlはごくわずかな水溶性を特徴とする薬物分子の溶解度範囲である。したがって、水溶性と非水溶性を決定することで、優れた薬物候補のための最良の製剤アプローチが決定される。

理想溶解度は、理想的な溶媒を使用した場合の溶質の飽和濃度をモル分率で示したものである。実際には、溶質と溶媒の相互作用が理想的でないことが多く、溶質と溶媒の化学的相互作用が溶解プロセスを阻害する可能性があるため、このようなことは実現できません。このような分子間相互作用の例としては、水素結合、誘電特性、双極子モーメントなどがある。

分子の溶解度を決定するために選択される方法はUV分光光度法であるが、物質の融点と融解エンタルピーがわかっていれば、理想的な溶解度を計算することができる。

しかし、熱力学用語で理想溶解度とは何を意味するのか？

溶解プロセスでは、溶質と溶質の結合を切断しなければならない。これらの結合を切断するのに必要なエネルギー入力は、固体を融解するのに必要なエネルギー、すなわち融解エンタルピー（△_Hf）に等しい。一方、溶媒-溶媒結合も切断されなければならないが、同時に溶質-溶媒結合も形成されなければならない。この最後のステップに投入されるエネルギーは、混合エンタルピー（∆_Hmix）と呼ぶことができる。したがって、溶解のエンタルピーは、融解のエンタルピーと混合のエンタルピーの和である：

_∆Hsol=_∆Hf+_∆Hmix

混合エンタルピーがゼロの場合、溶解エンタルピーは融解エンタルピーに等しい：

_∆Hsol=_∆Hf

これらは、結晶性物質の理想的溶解に関する主な熱力学的仮定である。理想的な溶解は理想的な溶解度につながる。

他の仮定は、∆_Hfが正であり（融解は吸熱（吸熱性）事象である）、∆_Hsolも正であることである。しかし、自然発生的な 反応が起こるためには、ギブス自由エネルギー（∆G =_∆Hf-T∆S ）は負でなければならない。融解温度および融解エンタルピーは実験温度に依存せず、溶解によって飽和溶液が得られることを考慮すると、Van't Hoffの式は以下のように適用できる：

ここで：_x2= 薬物の飽和濃度（モル分率単位

∆_Hf= 融解エンタルピー (J/mol)

R= 気体定数（J/K・mol）

T= 与えられた温度（K）

_Tm= 融解温度 (K)

その結果、理想溶媒中の溶質の飽和濃度がモル分率で得られる。言い換えれば、これは可能な限り最良の溶媒中における薬物の達成可能な最大濃度である。AultonのPharmaceuticsの本[1]はアセチルサリチル酸の例を挙げている。アセチルサリチル酸の（計算上の）理想的な溶解度は0.037モル分率である。記載されている最良の溶媒はテトラヒドロフラン（THF）で、実験的に決定された溶解度は0.036モル分率である。したがって、THFはアセチルサリチル酸にとって理想的な溶媒に近い。しかし、分子間相互作用も溶解に有利に働き、Van't Hoffの式で推定される溶解度よりも高い実験的溶解度が得られる可能性があることに留意することが重要である。

融解温度（外挿オンセット温度）および融解エンタルピー（ピーク下面積）の実験値とアセチルサリチル酸のDSC曲線を図1に示す。表1に見られるように、どちらの値も米国標準技術局（NIST）の基準値とよく一致している。

表1-アセチルサリチル酸の融解温度および融解エンタルピーの実験値と参照値。

_{アスピリン (nist.gov)https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase}

分析対象物質がDSC測定中に熱分解を起こす可能性がある場合は、注意が必要です。ここに示したアセチルサリチル酸の例では、NETZSCH TGAで測定した結果、1.01%の質量減少が記録されています（図2）。ASTM 928では融解範囲における最大質量として1%を規定しているため、この値は許容範囲内です。TGAが利用できない場合は、測定前後に容器と試料を計量することが質量損失をモニターする最良の方法です。

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