DSC ihanteellisen liukoisuuden määrittämiseksi? Kerro minulle miten!

Lääkkeiden luokittelu liukoisuuden perusteella

Vesiliukoisuus on olennaisen tärkeää, jotta lääke saavuttaa terapeuttisen kohteensa, koska liukenemisnopeus vaikuttaa suoraan lääkkeen biologiseen hyötyosuuteen. Yhdysvaltojen farmakopeassa ja Euroopan farmakopeassa lääkkeet luokitellaan niiden likimääräisen liukoisuusalueen (mg/ml) perusteella. Esimerkiksi 100-1000 mg/ml on liukoisuusalue molekyylille, jota pidetään vapaasti liukenevana, ja 0,1-1 mg/ml on alue lääkemolekyylille, jolle on ominaista hyvin vähäinen vesiliukoisuus. Näin ollen vesiliukoisuuden ja ei-vesiliukoisuuden määrittäminen määrittää parhaan mahdollisen formulointitavan hyvälle lääkeainekandidaatille.

Ihanteellinen liukoisuus antaa liuenneen aineen kyllästetyn pitoisuuden mooliosuutena, kun käytetään ihanteellista liuotinta, eli teoreettista tapausta, jossa liuennut aine liukenee liuottimeen ilman energianhäviötä liukenemisprosessin aikana. Käytännössä tämä ei ole mahdollista, koska liuottimen ja liuottimen vuorovaikutus ei yleensä ole ideaalinen ja liuottimen ja liuottimen välinen kemiallinen vuorovaikutus voi haitata liukenemisprosessia. Esimerkkejä näistä molekyylien välisistä vuorovaikutuksista ovat vetysidokset, dielektriset ominaisuudet ja dipolimomentti.

Vaikka molekyylin liukoisuuden määritysmenetelmänä käytetään UV-spektrofotometriaa, ihanteellinen liukoisuus voidaan laskea, jos aineen Sulamislämpötilat ja lämpöarvotAineen fuusioentalpia, joka tunnetaan myös latenttina lämpönä, on mitta, jolla mitataan energiapanosta, yleensä lämpöä, joka tarvitaan aineen muuttamiseksi kiinteästä olomuodosta nestemäiseksi. Aineen sulamispiste on lämpötila, jossa aine vaihtaa olomuotoaan kiinteästä olomuodosta (kiteinen) nestemäiseksi olomuodoksi (isotrooppinen sula).sulamispiste ja sulamisentalpia tunnetaan.

Mitä ideaaliliukoisuus kuitenkin tarkoittaa termodynaamisesti?

Liukenemisprosessissa liuoksen ja liuenneen aineen väliset sidokset on rikottava. Näiden sidosten katkaisemiseen tarvittava energiapanos on yhtä suuri kuin kiinteän aineen sulattamiseen tarvittava energia eli fuusioentalpia(_∆Hf). Toisaalta myös liuotin-liuotin-sidokset on katkaistava, kun taas liuotin-liuotin-sidoksia on muodostettava. Tämän viimeisen vaiheen energiapanosta voidaan kutsua sekoittumisen entalpialle(_∆Hmix). Liukenemisen entalpia on siis fuusioentalpian ja sekoittumisen entalpian summa:

_∆Hsol = _∆Hf + _∆Hmix

Jos sekoittumisen entalpia on nolla, liukenemisen entalpia on yhtä suuri kuin sulamisen entalpia:

_∆Hsol = _∆Hf

Nämä ovat kiteisen aineen ihanteellisen liukenemisen termodynaamiset pääoletukset. Ihanteellinen liukeneminen johtaa ihanteelliseen liukoisuuteen.

Muita oletuksia ovat, että _∆Hf on positiivinen (fuusio on EndoterminenNäytteen siirtyminen tai reaktio on endoterminen, jos muuntumiseen tarvitaan lämpöä.endoterminen tapahtuma) ja _∆Hsol on positiivinen. Jotta spontaani reaktio tapahtuisi, Gibbsin vapaan energian(∆G = _∆Hf -T∆S)on kuitenkin oltava negatiivinen, joten entropian(S) on oltava positiivinen. Kun otetaan huomioon, että Sulamislämpötilat ja lämpöarvotAineen fuusioentalpia, joka tunnetaan myös latenttina lämpönä, on mitta, jolla mitataan energiapanosta, yleensä lämpöä, joka tarvitaan aineen muuttamiseksi kiinteästä olomuodosta nestemäiseksi. Aineen sulamispiste on lämpötila, jossa aine vaihtaa olomuotoaan kiinteästä olomuodosta (kiteinen) nestemäiseksi olomuodoksi (isotrooppinen sula).sulamislämpötila ja fuusioentalpia ovat riippumattomia koelämpötilasta ja että liukeneminen tuottaa kylläisen liuoksen, Van't Hoffin yhtälöä voidaan soveltaa seuraavasti:

Jossa: _x2 = lääkeaineen kyllästetty pitoisuus moolifraktioyksikköinä

_∆Hf = fuusioentalpia (J/mol)

r = kaasuvakio (J/K∙mol)

t = annettu lämpötila (K)

_tm = Sulamislämpötilat ja lämpöarvotAineen fuusioentalpia, joka tunnetaan myös latenttina lämpönä, on mitta, jolla mitataan energiapanosta, yleensä lämpöä, joka tarvitaan aineen muuttamiseksi kiinteästä olomuodosta nestemäiseksi. Aineen sulamispiste on lämpötila, jossa aine vaihtaa olomuotoaan kiinteästä olomuodosta (kiteinen) nestemäiseksi olomuodoksi (isotrooppinen sula).sulamislämpötila (K)

Tuloksena saadaan liuenneen aineen kyllästetty pitoisuus ideaaliliuottimessa mooliosuutena. Toisin sanoen tämä olisi lääkkeen suurin saavutettavissa oleva pitoisuus parhaassa mahdollisessa liuottimessa. Aulton's Pharmaceutics -kirjassa [1] mainitaan esimerkki asetyylisalisyylihaposta. Asetyylisalisyylihapon (laskennallinen) ideaaliliukoisuus on 0,037 moolifraktiota; paras mainittu liuotin on tetrahydrofuraani (THF), jonka kokeellisesti määritetty liukoisuus on 0,036 moolifraktiota. THF on siis lähellä ihanteellista liuotinta asetyylisalisyylihapolle. On kuitenkin tärkeää pitää mielessä, että myös molekyylien väliset vuorovaikutukset voivat suosia liukenemista, jolloin kokeellinen liukoisuus on suurempi kuin Van't Hoffin yhtälöllä arvioitu liukoisuus.

Kuvassa 1 esitetään asetyylisalisyylihapon DSC-käyrä ja sulamislämpötilan (ekstrapoloitu alkamislämpötila) ja sulamisentalpia (piikin alle jäävä pinta-ala) kokeelliset arvot. Molemmat arvot vastaavat hyvin National Institute of Standards and Technologyn (NIST) antamia viitearvoja, kuten taulukosta 1 käy ilmi.

Taulukko 1 - Asetyylisalisyylihapon sulamislämpötilan ja fuusioentalpian kokeelliset ja viitearvot.

_{Aspiriini (nist.gov)https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase}

On noudatettava varovaisuutta, jos analysoitava aine saattaa mahdollisesti hajota lämpöolosuhteissa DSC-mittauksen aikana. Tässä esitetyn asetyylisalisyylihappoesimerkin tapauksessa on todettu 1,01 %:n massahäviö, joka määritettiin NETZSCH TGA-laitteella, kuva 2. Tämä arvo on hyväksyttävä, koska ASTM 928:n mukaan 1 % on suurin massa sulamisalueella. Jos TGA-menetelmää ei ole käytettävissä, upokkaan ja näytteen punnitseminen ennen ja jälkeen mittauksen on paras tapa seurata massahäviötä.

Jaa tämä artikkeli: