¿DSC para determinar la solubilidad ideal? ¡Dígame cómo!

Clasificación de los fármacos en función de su solubilidad

La solubilidad acuosa es esencial para que un fármaco alcance su objetivo terapéutico, dado que la velocidad de disolución influye directamente en la biodisponibilidad del fármaco. La Farmacopea de Estados Unidos y la Farmacopea Europea clasifican los fármacos en función de su rango aproximado de solubilidad en mg/ml. Por ejemplo, 100-1000 mg/ml es el rango de solubilidad para una molécula considerada libremente soluble, y 0,1-1 mg/ml es el rango para una molécula de fármaco caracterizada por una muy ligera solubilidad en agua. Por lo tanto, la determinación de la solubilidad acuosa y no acuosa definirá el mejor enfoque de formulación posible para un buen candidato a fármaco.

La solubilidad ideal da la concentración saturada de un soluto, en fracción molar, cuando se utiliza un disolvente ideal, es decir, el caso teórico de un soluto que se disuelve en un disolvente sin ninguna pérdida de energía durante el proceso de disolución. En la práctica, esto no es posible porque la interacción soluto-disolvente no suele ser ideal y la interacción química entre el soluto y el disolvente puede dificultar el proceso de disolución. Ejemplos de estas interacciones intermoleculares son los enlaces de hidrógeno, las propiedades dieléctricas y el momento dipolar.

Aunque el método de elección para determinar la solubilidad de una molécula es la espectrofotometría UV, la solubilidad ideal puede calcularse si se conocen el Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).punto de fusión y la entalpía de fusión de la sustancia.

Sin embargo, ¿qué significa solubilidad ideal en términos termodinámicos?

En el proceso de disolución, deben romperse los enlaces soluto-soluto. El aporte de energía necesario para romper estos enlaces es igual a la energía necesaria para fundir un sólido; es decir, la entalpía de fusión,(_∆Hf). Por otro lado, los enlaces disolvente-disolvente también deben romperse, mientras que los enlaces soluto-disolvente deben formarse. El aporte de energía para este último paso puede denominarse entalpía de mezcla(_∆Hmix). Así, la entalpía de disolución es la suma de la entalpía de fusión y la entalpía de mezcla:

_∆Hsol = _∆Hf + _∆Hmix

Si la entalpía de mezcla es igual a cero, entonces la entalpía de disolución es igual a la entalpía de fusión:

_∆Hsol = _∆Hf

Estos son los principales supuestos termodinámicos para la disolución ideal de un material cristalino. La disolución ideal conduce a una solubilidad ideal.

Otros supuestos son que _∆Hf es positivo (la fusión es un evento EndotérmicoA sample transition or a reaction is endothermic if heat is needed for the conversion.endotérmico) y también lo es _∆Hsol. Sin embargo, para que se produzca una reacción espontánea, la energía libre de Gibbs(∆G = _∆Hf -T∆S)debe ser negativa; por tanto, la entropía(S) debe ser positiva. Considerando que la Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).temperatura de fusión y la entalpía de fusión son independientes de la temperatura experimental, y que la disolución proporcionará una solución saturada, la ecuación de Van't Hoff puede aplicarse como sigue:

Donde: _x2 = concentración saturada del fármaco en unidades de fracción molar

_∆Hf = entalpía de fusión (J/mol)

r = constante de los gases (J/K∙mol)

t = temperatura dada (K)

_tm = Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).temperatura de fusión (K)

El resultado da la concentración saturada de un soluto en el disolvente ideal, en fracción molar. En otras palabras, sería la concentración máxima alcanzable del fármaco en el mejor disolvente posible. El libro de Aulton Pharmaceutics [1] cita el ejemplo del ácido acetilsalicílico. La solubilidad ideal (calculada) del ácido acetilsalicílico es de 0,037 fracciones molares; el mejor disolvente de la lista es el tetrahidrofurano (THF), cuya solubilidad determinada experimentalmente es de 0,036 fracciones molares. Por tanto, el THF está cerca de ser el disolvente ideal para el ácido acetilsalicílico. Sin embargo, es importante tener en cuenta que las interacciones intermoleculares también pueden favorecer la disolución, proporcionando una solubilidad experimental superior a la estimada por la ecuación de Van't Hoff.

En la figura 1 se muestra la curva DSC del ácido acetilsalicílico con los valores experimentales de la Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).temperatura de fusión (temperatura de inicio extrapolada) y la entalpía de fusión (área bajo el pico). Ambos valores concuerdan muy bien con los valores de referencia dados por el Instituto Nacional de Normas y Tecnología (NIST), como puede verse en la tabla 1.

Tabla 1 - Valores experimentales y de referencia para la Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).temperatura de fusión y la entalpía de fusión del ácido acetilsalicílico.

_{Aspirina (nist.gov)https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase}

Hay que tener cuidado si la sustancia analizada puede sufrir una degradación térmica durante la medición DSC. En el caso del ejemplo del ácido acetilsalicílico que se muestra aquí, se registra una pérdida de masa del 1,01%, determinada con un NETZSCH TGA, figura 2. Este valor es aceptable, ya que la norma ASTM 928 estipula el 1% como masa máxima en el intervalo de fusión. Si no se dispone de TGA, la mejor forma de controlar la pérdida de masa es pesar el crisol y la muestra antes y después de la medición.

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