DSC за определяне на идеалната разтворимост? Кажете ми как!

Класификация на лекарствата въз основа на разтворимостта

Водната разтворимост е от съществено значение за достигането на терапевтичната цел на дадено лекарство, тъй като скоростта на разтваряне влияе пряко върху бионаличността на лекарството. Фармакопеята на Съединените щати и Европейската фармакопея класифицират лекарствата въз основа на техния приблизителен диапазон на разтворимост в mg/ml. Например 100-1000 mg/ml е диапазонът на разтворимост за молекула, която се счита за свободно разтворима, а 0,1-1 mg/ml е диапазонът за лекарствена молекула, която се характеризира с много слаба разтворимост във вода. Следователно определянето на водната и неводната разтворимост ще определи най-добрия възможен подход за формулиране на добър кандидат за лекарство.

Идеалната разтворимост дава наситената концентрация на разтвореното вещество в молна част, когато се използва идеален разтворител, т.е. теоретичният случай, при който разтвореното вещество се разтваря в разтворител без загуба на енергия по време на процеса на разтваряне. На практика това не е постижимо, тъй като взаимодействието между разтвора и разтворителя обикновено не е идеално и химическото взаимодействие между разтвора и разтворителя може да възпрепятства процеса на разтваряне. Примери за тези междумолекулни взаимодействия са водородните връзки, диелектричните свойства и диполният момент.

Въпреки че методът на избор за определяне на разтворимостта на молекулата е UV спектрофотометрията, идеалната разтворимост може да се изчисли, ако са известни температурата на топене и енталпията на топене на веществото.

Какво обаче означава идеална разтворимост в термодинамичен план?

В процеса на разтваряне трябва да се разкъсат връзките между разтвора и разтвореното вещество. Енергията, необходима за разкъсването на тези връзки, е равна на енергията, необходима за разтопяването на твърдото вещество, т.е. на енталпията на сливане(_∆Hf). От друга страна, връзките разтворител-разтворител също трябва да се разрушат, докато връзките разтворител-разтворител трябва да се образуват. Енергията, вложена за тази последна стъпка, може да се нарече енталпия на смесване(_∆Hmix). По този начин енталпията на разтваряне е сумата от енталпията на сливане и енталпията на смесване:

_∆Hsol = _∆Hf + _∆Hmix

Ако енталпията на смесване е равна на нула, тогава енталпията на разтваряне е равна на енталпията на сливане:

_∆Hsol = _∆Hf

Това са основните термодинамични предположения за идеалното разтваряне на кристален материал. Идеалното разтваряне води до идеална разтворимост.

Други предположения са, че _∆Hf е положително (синтезът е ендотермично събитие), както и _∆Hsol. Въпреки това, за да възникне спонтанна реакция, свободната енергия на Гибс(∆G = _∆Hf -T∆S)трябва да е отрицателна; следователно ентропията(S) трябва да е положителна. Като се има предвид, че температурата на топене и енталпията на синтез не зависят от експерименталната температура и че разтварянето ще осигури наситен разтвор, уравнението на Ван'т Хоф може да се приложи по следния начин:

Където: _x2 = наситена концентрация на лекарството в молни фракции

_∆Hf = енталпия на сливане (J/mol)

r = газовата константа (J/K∙mol)

t = дадена температура (K)

_tm = температура на топене (K)

Резултатът дава наситената концентрация на разтвореното вещество в идеалния разтворител в молни фракции. С други думи, това ще бъде максимално постижимата концентрация на лекарството в най-добрия възможен разтворител. В книгата "Фармацевтика" на Олтън [1] се посочва примерът с ацетилсалициловата киселина. (Изчислената) идеална разтворимост на ацетилсалициловата киселина е 0,037 молна фракция; най-добрият посочен разтворител е тетрахидрофуран (THF), чиято експериментално определена разтворимост е 0,036 молна фракция. Следователно THF е близо до идеалния разтворител за ацетилсалициловата киселина. Важно е обаче да се има предвид, че междумолекулните взаимодействия също могат да благоприятстват разтварянето, осигурявайки експериментална разтворимост, по-висока от тази, изчислена чрез уравнението на Ван'т Хоф.

DSC кривата за ацетилсалицилова киселина с експерименталните стойности за температурата на топене (екстраполирана начална температура) и енталпията на топене (площта под пика) са показани на фигура 1. И двете стойности съвпадат много добре с референтните стойности, дадени от Националния институт за стандарти и технологии (NIST), както може да се види в таблица 1.

Таблица 1 - Експериментални и референтни стойности за температурата на топене и енталпията на сливане за ацетилсалициловата киселина.

_{Аспирин (nist.gov)https://webbook.nist.gov/cgi/cbook.cgi?ID=C50782&Units=SI&Mask=4#Thermo-Phase}

Трябва да се внимава, ако анализираното вещество може да претърпи термично разграждане по време на DSC измерването. В случая на показания тук пример с ацетилсалицилова киселина е регистрирана загуба на маса от 1,01 %, определена с NETZSCH TGA, фигура 2. Тази стойност е приемлива, тъй като стандарт ASTM 928 предвижда 1% като максимална маса в диапазона на топене. Ако не разполагате с TGA, претеглянето на тигела и пробата преди и след измерването е най-добрият начин да се проследи загубата на маса.

Споделете тази статия: