Έλεγχος συμβατότητας φαρμάκου-έκδοχου

Οι μελέτες συμβατότητας φαρμάκου-χορηγούμενου αποτελούν σημαντικό μέρος κατά την ανάπτυξη ενός νέου σκευάσματος. Εξασφαλίζουν ότι δεν υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ φαρμάκου και εκδόχων που θα μπορούσε να επηρεάσει τις ιδιότητες, τη σταθερότητα και την αποτελεσματικότητα του δραστικού συστατικού. Η θερμική ανάλυση χρησιμοποιείται για την ταχεία αξιολόγηση των φυσικοχημικών αλληλεπιδράσεων.

Γενικά, ένα φαρμακευτικό προϊόν δεν περιέχει μόνο το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό (API), δηλαδή την ουσία που καταπολεμά την ασθένεια ή τον πόνο, αλλά και έκδοχα, δηλαδή ουσίες selectπου διευκολύνουν τη χορήγηση της δοσολογικής μορφής, ρυθμίζουν την απελευθέρωση του API και το σταθεροποιούν έναντι της αποικοδόμησης. Φυσικά, η παρουσία των εκδόχων δεν πρέπει να επηρεάζει τις ιδιότητες, τη σταθερότητα, την αποτελεσματικότητα της δραστικής ουσίας. Οι λεγόμενες μελέτες συμβατότητας φαρμάκου-χορηγούμενου είναι απαραίτητες για την αποκάλυψη ενδεχόμενων αλληλεπιδράσεων μεταξύ του φαρμάκου και των εκδόχων. Μια αλληλεπίδραση μπορεί να υπογραμμιστεί με τη χρήση φασματοσκοπικών και μικροσκοπικών τεχνικών, αλλά και θερμικών μεθόδων, ιδίως της θερμικής ανάλυσης και πιο συγκεκριμένα της διαφορικής θερμιδομετρίας σάρωσης (DSC) και της θερμοβαρυμετρίας (TG). Οι δύο αυτές μέθοδοι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στον έλεγχο συμβατότητας και χρησιμοποιούνται συχνά για την ταχεία αξιολόγηση των φυσικοχημικών αλληλεπιδράσεων.

Σχήμα 1. Καμπύλες DSC του API (επάνω) και του έκδοχου (κάτω) με την κορυφή τήξης

Πώς η θερμική ανάλυση δίνει τις πρώτες πληροφορίες σχετικά με τη συμβατότητα φαρμάκου-χορηγούμενου;

Ας ρίξουμε μια ματιά στις καμπύλες DSC 2 ουσιών που αλληλεπιδρούν - ή δεν αλληλεπιδρούν. Για το σκοπό αυτό, πραγματοποιείτε μια μέτρηση DSC σε κάθε συστατικό καθώς και στο μείγμα των δύο συστατικών (50/50 βάρος). Στο Σχήμα 1 εμφανίζονται οι καμπύλες DSC του API (δραστικό φαρμακευτικό συστατικό) και του έκδοχου με κορυφή τήξης.

Μια προκύπτουσα καμπύλη DSC που δεν παρουσιάζει καμία αλληλεπίδραση μεταξύ του API και του έκδοχου (σχήμα 2) υποδεικνύει ότι το έκδοχο συνιστάται για το σκεύασμα που χρησιμοποιεί το API. Στην περίπτωση αυτή, υπάρχει συμβατότητα μεταξύ του API και του έκδοχου- η καμπύλη DSC θα συνεχίσει να δείχνει τις κορυφές τήξης των δύο ουσιών αμετάβλητες στην ίδια θερμοκρασία.

Σχήμα 2. Καμπύλη DSC του μείγματος API+εξαρτησιογόνο ΧΩΡΙΣ αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο συστατικών. Εντοπίζεται μία κορυφή τήξης στην ίδια θερμοκρασία όπως και στις καμπύλες DSC για τα μεμονωμένα συστατικά. Αυτό σημαίνει ότι το API και το έκδοχο είναι συμβατά.

Σχήμα 3. Καμπύλη DSC του μείγματος API+εξαρτησιογόνο ΜΕ αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο συστατικών. Αντί των δύο ξεχωριστών κορυφών τήξης, ανιχνεύεται μόνο μία ενδοθερμική κορυφή.

Η εμφάνιση μιας νέας κορυφής στο μείγμα, η εξαφάνιση μιας κορυφής ή η αλλαγή της κορυφής τήξης (σχήμα, θέση ή ενθαλπία) υποδεικνύει ότι υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ των δύο συστατικών (σχήμα 3). Ωστόσο, αυτό δεν σημαίνει απαραίτητα ότι το φάρμακο και το έκδοχο δεν είναι συμβατά. Θα πρέπει να διεξαχθούν πρόσθετες έρευνες με άλλες τεχνικές (ακτίνες Χ, φασματοσκοπία, χρωματογραφία κ.λπ.) για να επιβεβαιωθεί η ασυμβατότητα.

Ένα παράδειγμα μελέτης συμβατότητας για τη δικλοφενάκη δίνεται εδώ. Δείχνει πώς η γρήγορη και εύκολη θερμική ανάλυση ανιχνεύει τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκου/εξαρτησιογόνου.