Kontroll av kompatibilitet mellan läkemedel och hjälpämnen

Kompatibilitetsstudier mellan läkemedel och hjälpämnen är en viktig del under utvecklingen av en ny formulering. De säkerställer att det inte sker någon interaktion mellan läkemedel och hjälpämnen som kan påverka den aktiva ingrediensens egenskaper, stabilitet och effekt. Termisk analys används för snabb bedömning av fysikalisk-kemiska interaktioner.

I allmänhet innehåller en läkemedelsprodukt inte bara API (Active Pharmaceutical Ingredient), dvs. den substans som bekämpar sjukdomen eller smärtan, utan också hjälpämnen, dvs. substanser som valts ut för att underlätta administreringen av doseringsformen, modulera frisättningen av API och stabilisera den mot nedbrytning. Naturligtvis får hjälpämnenas närvaro inte påverka den aktiva substansens egenskaper, stabilitet eller effekt. Så kallade kompatibilitetsstudier av läkemedel och hjälpämnen är nödvändiga för att avslöja eventuella interaktioner mellan läkemedlet och hjälpämnena. En interaktion kan belysas med hjälp av spektroskopiska och mikroskopiska tekniker, men också med termiska metoder, framför allt termisk analys, och mer specifikt differential scanning calorimetry (DSC) och thermogravimetry (TG). Dessa två metoder spelar en viktig roll vid kompatibilitetsscreening och används ofta för snabb bedömning av fysikalisk-kemiska interaktioner.

DSC-kurvor jämför smälttoppar för API och hjälpämne, vilket avslöjar termiska interaktioner som är viktiga för läkemedelsformuleringens kompatibilitet. — Figur 1. DSC-kurvor för API (överst) och hjälpämne (nederst) med smälttopp

Hur ger termisk analys den första informationen om kompatibiliteten mellan läkemedel och hjälpämnen?

Låt oss ta en titt på DSC-kurvorna för 2 ämnen som interagerar - eller inte. För att göra det utför du en DSC-mätning på varje komponent samt på blandningen av de båda komponenterna (50/50 vikt). Figur 1 visar DSC-kurvorna för API (aktiv farmaceutisk ingrediens) och hjälpämne med smälttopp.

En resulterande DSC-kurva som inte visar någon interaktion mellan API och hjälpämne (figur 2) indikerar att hjälpämnet rekommenderas för den formulering där API används. I detta fall finns det en kompatibilitet mellan API och hjälpämne; DSC-kurvan kommer att fortsätta att visa smälttopparna för de två substanserna oförändrade vid samma temperatur.

DSC-kurvan visar en smälttopp för API och hjälpämnesblandningen, vilket tyder på kompatibilitet utan interaktion. — Figur 2. DSC-kurva för blandningen API+hjälpämne UTAN interaktion mellan de två komponenterna. En smälttopp detekteras vid samma temperatur som i DSC-kurvorna för de enskilda komponenterna. Detta innebär att API och hjälpämne är kompatibla.

DSC-kurva som illustrerar interaktionen mellan API och hjälpämne, med en enda endotermisk topp i stället för två separata smältpunkter. — Figur 3. DSC-kurva för blandningen API+hjälpämne MED interaktion mellan de två komponenterna. Istället för de två separata smälttopparna detekteras endast en endotermisk topp.

Förekomsten av en ny topp i blandningen, försvinnandet av en topp eller en förändring av smälttoppen (form, position eller entalpi) tyder på att det finns en interaktion mellan de två komponenterna (figur 3). Detta behöver dock inte nödvändigtvis betyda att läkemedlet och hjälpämnet inte är kompatibla. Ytterligare undersökningar måste utföras med andra tekniker (röntgen, spektroskopi, kromatografi etc.) för att bekräfta inkompatibiliteten.

Här ges ett exempel på en kompatibilitetsstudie av diklofenak. Det visar hur snabbt och enkelt termisk analys upptäcker interaktioner mellan läkemedel och hjälpämnen.