Lääkkeen ja apuaineen yhteensopivuuden tarkistus

Lääkkeen ja apuaineen yhteensopivuustutkimukset ovat tärkeä osa uuden formulaation kehittämistä. Niillä varmistetaan, että lääkkeen ja apuaineiden välillä ei esiinny yhteisvaikutuksia, jotka voisivat vaikuttaa vaikuttavan aineen ominaisuuksiin, pysyvyyteen ja tehoon. Lämpöanalyysia käytetään fysikaalis-kemiallisten vuorovaikutusten nopeaan arviointiin.

Yleensä lääkevalmiste ei sisällä ainoastaan vaikuttavaa ainetta (API, Active Pharmaceutical Ingredient) eli sairautta tai kipua vastaan vaikuttavaa ainetta, vaan myös apuaineita eli aineita, jotka on valittu helpottamaan lääkemuodon antamista, säätelemään vaikuttavan aineen vapautumista ja vakauttamaan sitä hajoamista vastaan. Apuaineiden läsnäolo ei tietenkään saa vaikuttaa vaikuttavan aineen ominaisuuksiin, stabiilisuuteen tai tehoon. Niin sanotut lääkeaine- ja apuaineyhteensopivuustutkimukset ovat välttämättömiä lääkkeen ja apuaineiden välisten mahdollisten vuorovaikutusten paljastamiseksi. Vuorovaikutusta voidaan korostaa käyttämällä spektroskopia- ja mikroskooppisia menetelmiä, mutta myös lämpömenetelmiä, erityisesti lämpöanalyysejä ja erityisesti differentiaalista pyyhkäisykalorimetriaa (DSC) ja termogravimetriaa (TG). Näillä kahdella menetelmällä on tärkeä rooli yhteensopivuuden seulonnassa, ja niitä käytetään usein fysikaalis-kemiallisten vuorovaikutusten nopeaan arviointiin.

DSC-käyrissä verrataan vaikuttavan aineen ja apuaineen sulamispiikkejä, mikä paljastaa lääkevalmisteen yhteensopivuuden kannalta tärkeitä lämpövuorovaikutuksia. — Kuva 1. API:n (ylhäällä) ja apuaineen (alhaalla) DSC-käyrät, joissa on sulamispiikki

Miten lämpöanalyysi antaa ensimmäisen tiedon lääkeaineen ja apuaineen yhteensopivuudesta?

Tarkastellaan kahden aineen DSC-käyriä, jotka ovat vuorovaikutuksessa keskenään - tai eivät ole. Tätä varten tehdään DSC-mittaus kummallekin komponentille sekä molempien komponenttien seokselle (paino 50/50). Kuvassa 1 esitetään API:n (vaikuttava farmaseuttinen aine) ja apuaineen DSC-käyrät sulamispiikin kanssa.

Tuloksena saatu DSC-käyrä, jossa ei ole vuorovaikutusta vaikuttavan aineen ja apuaineen välillä (kuva 2), osoittaa, että apuaine suositellaan käytettäväksi vaikuttavaa ainetta käyttävässä formulaatiossa. Tällöin vaikuttavan aineen ja apuaineen välillä vallitsee yhteensopivuus; DSC-käyrässä näkyy edelleen näiden kahden aineen sulamispiikit muuttumattomina samassa lämpötilassa.

DSC-käyrä, jossa on yksi sulamispiikki vaikuttavan aineen ja apuaineen seokselle, mikä osoittaa yhteensopivuutta ilman vuorovaikutusta. — Kuva 2. DSC-käyrä seokselle API + apuaine ilman vuorovaikutusta näiden kahden komponentin välillä. Yksi sulamispiikki havaitaan samassa lämpötilassa kuin yksittäisten komponenttien DSC-käyrissä. Tämä tarkoittaa, että API ja apuaine ovat yhteensopivia.

DSC-käyrä, joka havainnollistaa vaikuttavan aineen ja apuaineen vuorovaikutusta ja jossa näkyy yksi endoterminen huippu kahden erillisen sulamispisteen sijasta. — Kuva 3. Seoksen DSC-käyrä: API + apuaine, jossa on näiden kahden komponentin välinen vuorovaikutus. Kahden erillisen sulamispiikin sijasta havaitaan vain yksi EndoterminenNäytteen siirtyminen tai reaktio on endoterminen, jos muuntumiseen tarvitaan lämpöä.endoterminen piikki.

Uuden piikin esiintyminen seoksessa, piikin häviäminen tai sulamispiikin muuttuminen (muoto, sijainti tai entalpia) osoittaa, että kahden komponentin välillä on vuorovaikutus (kuva 3). Tämä ei kuitenkaan välttämättä tarkoita, että lääke ja apuaine eivät ole yhteensopivia. Yhteensopimattomuuden vahvistamiseksi olisi tehtävä lisätutkimuksia muilla tekniikoilla (röntgenkuvaus, spektroskopia, kromatografia jne.).

Tässä annetaan esimerkki diklofenaakkia koskevasta yhteensopivuustutkimuksesta. Se osoittaa, miten nopeasti ja helposti lämpöanalyysillä voidaan havaita lääkkeen ja apuaineen vuorovaikutukset.