Johdanto
Farmasian alalla tuskin on mitään vaikuttavaa ainetta, josta olisi kirjoitettu enemmän kuin asetyylisalisyylihaposta (tai lyhyesti ASA; englanninkielisissä maissa jopa tuotenimeä Aspirin™ käytetään usein synonyyminä). Sen menestystarina alkoi 1800-luvun lopulla, kun tohtori Felix Hoffmann syntetisoi aineen BAYERin laboratorioissa ensimmäistä kertaa ilman epäpuhtauksia. Nykyään se on edelleen yksi suosituimmista lääkkeistä, jota käytetään laajalla terapeuttisella alueella. Se kuuluu ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) ryhmään, ja se on tarkoitettu kivun, kuumeen ja tulehduksen hoitoon. Lisäksi sitä käytetään sydänkohtauksen tai aivohalvauksen uusiutumisen estämiseen suuren riskin potilailla. Vuonna 1977 ASA lisättiin kipulääkkeenä WHO:n (Maailman terveysjärjestö) "välttämättömien lääkkeiden luetteloon" [1].
Tämä on toinen neljästä sovellusmuistiosta, joissa tarkastellaan tarkemmin asetyylisalisyylihapon lämpökäyttäytymistä: Hajoaminen eri kaasuilmakehissä, hajoamiskinetiikka ja syntyvät kaasulajit [2] [3] [4].
Termoanalyyttisten tietojen kineettinen analyysi
Termoanalyyttisten menetelmien mittaustietojen avulla voidaan saada tietoa hajoamisesta, pyrolyysistä tai palamisesta johtuvasta massahäviöstä, energeettisistä muutoksista, kuten sulamisesta tai kiteytymisestä, tai myös näytteen mittojen muutoksista, jotka johtuvat lämpölaajenemisesta tai sintraantumisesta esimerkiksi keraamisissa materiaaleissa. Näillä lausunnoilla ei kuitenkaan käytetä tietosisältöä tyhjentävästi. Kattavamman kineettisen analyysin avulla voidaan saada tietoa myös reaktion ajallisesta kulusta eri lämpötiloissa eli reaktionopeudesta. Jos reaktion kulkua voidaan kuvata riittävän hyvin matemaattisen yhtälösysteemin avulla, voidaan reaktion kulusta tehdä myös sellaisia ennusteita, joihin ei kokeellisesti päästä käsiksi tai jotka ovat vain vaikeasti saavutettavissa. Tätä puolestaan voidaan käyttää prosessien optimointiin tai materiaalien ja tuotteiden käyttöiän, hapettumisstabiliteetin tai ikääntymiskäyttäytymisen ennustamiseen.
Tulokset ja keskustelu
Asetyylisalisyylihapon lämpökäyttäytymisen ymmärtämiseksi paremmin toteutettiin kineettinen lähestymistapa, jolla pyrittiin löytämään matemaattinen yhtälöryhmä kokeellisten tietojen kuvaamiseksi. Lämpökäyttäytymistä tutkittiin käyttämällä NETZSCH TG 209 F1 Libra® ja soveltamalla taulukossa 1 esitettyjä mittausolosuhteita. Kineettinen lähestymistapa edellyttää vähintään kolmen eri lämmitysnopeuden sarjaa, jotta voidaan kuvata aika-lämpötila-korrelaatio, joka on yleensä kineettisten arviointien päätavoite.
Taulukko 1: TGA-mittausparametrit
| Parametrit | Asetyylisalisyylihappo |
|---|---|
| Näytteen massa [mg] | 4.982 │ 5.014 │ 5.053 |
| Ilmakehä | Argon |
| Upokas | Al2O3, 85 μl, avoin |
| Lämpötilaohjelma | RT - 450°C |
| Lämmitysnopeudet [K/min] | 3 │ 10 │ 30 |
| Kaasun virtaus [ml/min] | 40 |
| Näytteenpidin | TGA |
Kuvassa 1 esitetään tulokset, jotka on saatu NETZSCH Proteus® -analyysiohjelmistolla. Termogravimetria havaitsee 100 °C:n ja 400 °C:n välillä kaksi suurta massahäviötä asetyylisalisyylihapon pyrolyysissä. TGA-käyrät siirtyvät korkeampiin lämpötiloihin lämmitysnopeuden kasvaessa. Suurelta osin samansuuntainen siirtymä sekä lähes identtinen loppumassa osoittavat, että lämmitysnopeus ei sinänsä muuta merkittävästi reaktiomekanismia. Tämä on myös selvä osoitus siitä, että reaktiomekanismi ei ole tässä tapauksessa kovin monimutkainen. Toisaalta on selvästi nähtävissä, että massan häviämisvaiheet eivät ole täysin erillään toisistaan. Ensimmäisen massahäviöaskeleen loppua tai toisen massahäviöaskeleen alkua ei ole selvästi määriteltävissä tasanteella. Kuten TGA-FT-IR:n, TGA-MS:n tai TGA-GC-MS kaltaiset kytkentätekniikat vahvistavat, sekä PyrolyysiPyrolyysi on orgaanisten yhdisteiden lämpöhajoamista inertissä ilmakehässä.pyrolyysi että haihtuminen tapahtuvat samanaikaisesti [2][4][5].
Kineettistä analyysia varten mitatut tiedot siirretään NETZSCH Kinetics Neo -ohjelmistoon ASCII:n kautta. Tuodut tiedot on esitetty kuvassa 2.
Jotta reaktiomekanismista saataisiin alustava käsitys, on hyödyllistä aloittaa kineettinen analyysi niin sanotuilla mallittomilla lähestymistavoilla. Kuvassa 3 esitetään Ozawa-Flynn-Wallin mukaiset tulokset, joissa lämmitysnopeuden logaritmi on piirretty käänteislämpötilan suhteen. Tässä lähestymistavassa otetaan huomioon kaikki mitatut datapisteet, mutta sen lisäksi saadaan tietoa aktivoitumisenergian muutoksesta sekä esieksponentiaalisesta kertoimesta koko reaktion aikana (konversioaste). Tämä on erityisen hyödyllistä monivaiheisissa reaktioissa. Kuvaaja kuvaa reaktion etenemistä (oikealta vasemmalle) kaikilla kolmella lämmitysnopeudella (vaakasuorat symbolit). Lähes pystysuorat viivat yhdistävät saman konversioasteen kummallakin lämmitysnopeudella, minkä vuoksi niitä kutsutaan isokonversioviivoiksi.
Nämä isokonversioviivat ovat enemmän tai vähemmän samansuuntaisia koko prosessin alussa ja lopussa olevien kahden tärkeimmän pyrolyysivaiheen vaihteluväleillä. Noin 50 prosentin konversiossa isokonversiosuorat osoittavat erilaista kaltevuutta, mikä osoittaa reaktiomekanismin muuttuneen. Tässä reaktiovaiheessa PyrolyysiPyrolyysi on orgaanisten yhdisteiden lämpöhajoamista inertissä ilmakehässä.pyrolyysi ja haihtuminen tapahtuvat samanaikaisesti, kuten aiemmin mainittiin [2][4][5].
Kuvassa 4 esitetään, miten aktivoitumisenergia muuttuu reaktion edetessä Ozawa-Flynn-Wallin mukaisesti. Tämä on erittäin tärkeää tietoa, koska se osoittaa jo kolme vaihteluväliä koko prosessille: aktivoitumisenergia on noin 110 kJ/mol alussa, noin 40 kJ/mol 40-50 prosentin konversion välillä ja noin 120 kJ/mol reaktion lopussa. Aktivoitumisenergian muuttuminen konversioasteen mukaan vahvistaa monivaiheisen reaktiomekanismin. Saadut arvot vastaavat hyvin kirjallisuudessa julkaistuja tuloksia [6].
Näiden tietojen siirtäminen mallipohjaiseen analyysiin johtaa kolmivaiheiseen peräkkäiseen malliin (t:FnFnFnFn), jossa A edustaa lähtöainetta (asetyylisalisyylihappoa), B ja C ovat kirjallisuudesta [6, 7] tunnettuja välituotteita ja D on lopputuote. Tässä tapauksessa lopputuote ei tietenkään ole varsinainen aine, mutta se kuvaa reaktion loppua tai 100-prosenttista konversiota, koska jäännösmassa on nolla kaikkien kolmen termogravimetrisen käyrän osalta. Kaikki muodostuneet tuotteet ovat kaasumaisia ja haihtuvat siksi ulos upokkaasta kuumentuessaan loppulämpötilaan. Kuvassa 5 esitetään tämän malliin perustuvan lähestymistavan tulos. Mitatut tiedot esitetään symboleina ja lasketun kolmivaiheisen peräkkäisen mallin tulokset yhtenäisinä viivoina, joiden värit liittyvät eri kuumennusnopeuksiin. Laskettu malli sopii lähes täydellisesti kokeellisiin tietoihin, minkä vahvistaa korrelaatiokerroin 0,99986.
Taulukossa 2 on yhteenveto lasketuista parametreista esieksponentiaalikerroin, aktivoitumisenergia ja reaktiojärjestys kunkin yksittäisen reaktiovaiheen osalta. Kaikki aktivaatioenergian arvot ovat hyvässä yhteisymmärryksessä Ozawa-Flynn-Wall-menetelmän ehdottamien arvojen sekä kirjallisuudessa ilmoitettujen arvojen kanssa [6]. Kunkin kolmen reaktiovaiheen osuus on 40,3 %, 13,6 % ja 46,1 %, mikä korreloi hyvin esitettyjen massahäviövaiheiden kanssa.
Taulukko 2: Parametrit, jotka saadaan mallipohjaisesta lähestymistavasta, jossa käytetään n:nnen kertaluvun kolmiportaista peräkkäistä mallia
| Parametri | 1. vaihe (Fn) | 2. vaihe (Fn) | 3. vaihe (Fn) |
|---|---|---|---|
| Log (PreExp) | 9.88 | 0.88 | 8.02 |
| EA (kJ/mol) | 101.3 | 30.7 | 116.6 |
| Reaktiojärjestys | 1.01 | 0.91 | 0.77 |
| Osuus (%) | 40.3 | 13.6 | 46.1 |
Päätelmä
Kirjallisuudessa esitetty asetyylisalisyylihapon pyrolyysimekanismi on kaksivaiheinen mekanismi, jossa välituotteet haihtuvat samanaikaisesti [6]. Gregory et al. havaitsivat etikkahapon olevan tärkein yhdiste, joka vapautuu ensimmäisen massahäviövaiheen aikana. Lisäksi he ehdottavat pyrolyysimekanismia, jossa muodostuu erilaisia oligomeerejä, kuten massaspektrometrialla (MS) havaitut atomimassayksiköt (amu) osoittavat [6][7]. Sen lisäksi, että vahvistettiin, että tärkeimmät kaasumaiset tuotteet ovat etikkahappo, salisyylihappo, fenoli ja asetyylisalisyylihappo, käytettiin vielä kehittyneempää TGA-GC-MS kytkentätekniikkaa muiden pyrolyysituotteiden erottamiseksi ja Identify [2]. Kaikki kirjoittajat raportoivat pyrolyysin ja haihtumisen päällekkäisyyden olevan 40-60 prosenttia reaktion etenemisestä.
Tässä työssä nämä tulokset voitiin sisällyttää mallipohjaiseen kineettiseen lähestymistapaan, jossa käytetään n:nnen kertaluvun kolmivaiheista peräkkäistä mallia. Kokeellisten tietojen ja matemaattisen mallin välinen hyvä korrelaatio vahvistetaan korrelaatiokertoimella 0,99986. Esimerkiksi aktivoitumisenergian arvot ovat hyvässä yhteisymmärryksessä kirjallisuudessa ilmoitettujen arvojen kanssa. Tästä huolimatta tässä esitelty kolmiportaisen peräkkäisen mallin mallipohjainen lähestymistapa on varmasti askel pidemmälle kuin muun muassa Ozawa-Flynn-Walliin tai muihin [6] perustuvat isokonversiolliset mallittomat lähestymistavat, koska kineettiset tiedot ovat saatavilla itsenäisesti jokaisesta yksittäisestä reaktiovaiheesta.