Въведение
Във фармацията едва ли има активна съставка, за която да е писано повече от ацетилсалициловата киселина (или накратко ASA; в англоезичните страни дори търговското наименование Aspirin™ често се използва като синоним). Историята на нейния успех започва в края на XIX век, когато д-р Феликс Хофман за първи път синтезира веществото в лабораториите на BAYER без примеси. В днешно време то все още е един от най-популярните фармацевтични продукти, използвани в широк терапевтичен диапазон. Той принадлежи към групата на нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) и е показан за лечение на болка, треска и възпаление. Освен това се използва за предотвратяване на повторна поява на инфаркт или инсулт при високорискови пациенти. През 1977 г. ASA е добавен като аналгетик в "списъка на основните лекарства" на СЗО (Световната здравна организация) [1].
Това е втората от четирите бележки за приложение, които разглеждат по-подробно термичното поведение на ацетилсалициловата киселина: Разпадането в различни газови атмосфери, кинетиката на разпадане и получените газови видове [2] [3] [4].
Кинетичен анализ на термоаналитични данни
С данните от измерванията на термоаналитичните методи може да се получи информация за загубата на маса в резултат на разлагане, пиролиза или горене, за енергийни промени като топене или кристализация, както и за промени в размерите на пробата в резултат на термично разширение или синтероване, например при керамични материали. С тези твърдения обаче информационното съдържание не се използва изчерпателно. С помощта на по-обширен кинетичен анализ е възможно да се получи и информация за своевременното протичане на дадена реакция при различни температури, т.е. за скоростта на реакцията. Ако протичането на реакцията може да се опише достатъчно добре с помощта на система от математически уравнения, е възможно да се направят и прогнози за протичането на реакцията, които експериментално не са достъпни или са достъпни само с трудност. Това, от своя страна, може да се използва за оптимизиране на процесите или за прогнозиране на експлоатационния живот, окислителната стабилност или поведението при стареене на материали и продукти.
Резултати и обсъждане
За да се разбере по-добре термичното поведение на ацетилсалициловата киселина, беше приложен кинетичен подход в опит да се намери система от математически уравнения за описание на експерименталните данни. Термичното поведение е изследвано с помощта на NETZSCH TG 209 F1 Libra® и прилагане на условията за измерване, обобщени в таблица 1. Кинетичният подход изисква серия от поне три различни скорости на нагряване, за да се опише корелацията време-температура, което е основната цел на кинетичните оценки като цяло.
Таблица 1: Параметри на измерване на TGA
| Параметри | Ацетилсалицилова киселина |
|---|---|
| Маса на пробата [mg] | 4.982 │ 5.014 │ 5.053 |
| Атмосфера | Аргон |
| Тигел | Al2O3, 85 μl, отворен |
| Температурна програма | RT - 450°C |
| Скорости на нагряване [K/min] | 3 │ 10 │ 30 |
| Скорост на газовия поток [ml/min] | 40 |
| Държач на пробата | TGA |
На фигура 1 са представени резултатите, получени в софтуера за анализ NETZSCH Proteus® . Между 100°C и 400°C термогравиметрията открива два основни етапа на загуба на маса при пиролизата на ацетилсалициловата киселина. Кривите на TGA се изместват към по-високи температури с увеличаване на скоростта на нагряване. До голяма степен успоредното изместване, както и почти идентичната крайна маса, показват, че самата скорост на нагряване не променя съществено механизма на реакцията. Това е също така ясна индикация, че реакционният механизъм не е много сложен в този случай. От друга страна, ясно се вижда, че стъпките на загуба на маса не са напълно разделени. Не се вижда плато, което ясно да определя края на първата стъпка на загуба на маса или началото на втората стъпка на загуба на маса. Както се потвърждава от техники за свързване, като TGA-FT-IR, TGA-MS или TGA-GC-MS, пиролизата и изпарението протичат едновременно [2][4][5].
За кинетичен анализ измерените данни се прехвърлят в софтуера NETZSCH Kinetics Neo чрез ASCII. Импортираните данни са показани на фигура 2.
За да се получи първоначална представа за механизма на реакцията, е полезно кинетичният анализ да започне с т.нар. подходи без модели. На фигура 3 са показани резултатите в съответствие с Ozawa-Flynn-Wall, където логаритъмът на скоростта на нагряване е нанесен спрямо обратната температура. Този подход не само взема предвид всички измерени точки от данни, но също така предоставя информация за промяната на енергията на активиране, както и за преекспоненциалния коефициент по време на целия ход на реакцията (степен на превръщане). Това е от особена полза при многостъпкови реакции. Графиката описва хода на реакцията (отдясно наляво) за трите скорости на нагряване (хоризонтални символи). Почти вертикалните линии свързват една и съща степен на преобразуване за всяка скорост на нагряване и затова се наричат изоконверсионни линии.
Тези изоконверсионни линии са повече или по-малко успоредни в диапазоните за двете основни стъпки на пиролизата в началото и в края на целия процес. При около 50 % конверсия изоконверсионните линии показват различен наклон, който показва промяна в механизма на реакцията. На този етап от реакцията пиролизата и изпарението протичат едновременно, както беше споменато по-рано [2][4][5].
Фигура 4 показва как енергията на активация се променя с напредването на реакцията в съответствие с Озава-Флин-Уол. Това е много важна информация, тъй като тя вече показва три диапазона за целия процес, с енергия на активация около 110 kJ/mol в началото, около 40 kJ/mol между 40 % и 50 % конверсия и около 120 kJ/mol в края на реакцията. Промяната на енергията на активация със степента на конверсия потвърждава многостъпков механизъм на реакцията. Получените стойности са в добра корелация с резултатите, публикувани в литературата [6].
Прехвърлянето на тази информация в анализ, базиран на модел, води до тристепенен последователен модел (t:FnFnFn), където A представлява изходния материал (ацетилсалицилова киселина), B и C са междинни продукти, известни от литературата [6, 7], а D е крайният продукт. В този случай крайният продукт, разбира се, не е истинско вещество, но описва края на реакцията или 100 % преобразуване, тъй като остатъчната маса и за трите термогравиметрични криви е нула. Всички образувани продукти са газообразни и следователно се изпаряват от тигела при нагряването до крайната температура. На фигура 5 е представен резултатът от този основан на модел подход. Измерените данни са представени като символи, а резултатите за изчисления тристепенен последователен модел са представени като плътни линии, като цветовете са свързани с различните скорости на нагряване. Изчисленият модел съответства почти напълно на експерименталните данни, което в крайна сметка се потвърждава от коефициента на корелация от 0,99986.
Изчислените параметри на преекспоненциалния фактор, енергията на активация и реда на реакцията са обобщени в таблица 2 за всяка отделна стъпка на реакцията. Всички стойности за енергията на активация са в добро съответствие със стойностите, предложени от подхода на Ozawa-Flynn-Wall, както и със стойностите, посочени в литературата [6]. Приносът на всяка от трите реакционни стъпки е съответно 40,3 %, 13,6 % и 46,1 %, което добре корелира с представените стъпки за загуба на маса.
Таблица 2: Параметри, получени от подхода на базата на модела, при който се използва тристъпков последователен модел от n-ти ред
| Параметър | първа стъпка (Fn) | 2-ра стъпка (Fn) | 3-та стъпка (Fn) |
|---|---|---|---|
| Log (PreExp) | 9.88 | 0.88 | 8.02 |
| EA (kJ/mol) | 101.3 | 30.7 | 116.6 |
| Ред на реакциите | 1.01 | 0.91 | 0.77 |
| Принос (%) | 40.3 | 13.6 | 46.1 |
Заключение
Предлаганият в литературата механизъм на пиролиза на ацетилсалицилова киселина е двустепенен с едновременно изпаряване на междинните продукти [6]. Gregory et al. установяват, че оцетната киселина е основното съединение, което се освобождава по време на първата стъпка на загуба на маса. Освен това те предполагат механизъм на пиролиза, при който се образуват различни олигомери, както се посочва от атомните масови единици (amu), открити с масспектрометрия (MS) [6][7]. Заедно с потвърждаването на основните газообразни продукти, които са оцетна киселина, салицилова киселина, фенол и ацетилсалицилова киселина, е използвана още по-сложна техника за свързване на TGA-GC-MS, за да се отделят и идентифицират допълнителни пиролизни продукти [2]. Всички автори съобщават за наслагване на пиролиза и изпарение между 40 % и 60 % от хода на реакцията.
В настоящата работа беше възможно тези резултати да се приложат в моделно-базиран кинетичен подход с тристепенен последователен модел от n-ти ред. Добрата корелация между експерименталните данни и математическия модел се потвърждава от коефициента на корелация от 0,99986. Стойностите за енергията на активация например са в добро съответствие със стойностите, посочени в литературата. Независимо от това, въведеният тук моделен подход на тристъпков последователен модел със сигурност е стъпка отвъд изоконверсионните безмоделни подходи, основани на Ozawa-Flynn-Wall или други [6], наред с други, тъй като кинетичните данни са налични независимо за всяка отделна стъпка на реакцията.