はじめに
薬学において、アセチルサリチル酸（略してASA、英語圏ではAspirin™という商品名さえも同義語として使われることが多い）ほど多くのことが書かれている有効成分はほとんどない。そのサクセスストーリーは、19世紀末にフェリックス・ホフマン博士がバイエル薬品の研究所で初めて不純物を含まない物質を合成したときに始まった。現在でも、幅広い治療分野で使用されている最も人気のある医薬品のひとつである。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）のグループに属し、疼痛、発熱、炎症の治療に適応される。また、リスクの高い患者の心臓発作や脳卒中の再発予防にも用いられる。1977年、ASAはWHO（世界保健機関）の「必須医薬品リスト」に鎮痛薬として追加された[1]。
本書は、アセチルサリチル酸の熱挙動をより詳細に検討した4つのアプリケーションノートの第2弾です：異なるガス雰囲気での分解、分解速度論、および結果として生じるガス種[2] [3] [4]。
熱分析データの速度論的解析
熱分析法の測定データから、分解、熱分解、燃焼による質量損失、溶融や結晶化などのエネルギー変化、あるいはセラミック材料などの熱膨張や焼結による試料寸法の変化に関する情報を得ることができます。しかし、このような記述では、情報量が網羅的に利用されているとは言えません。より包括的な速度論的分析の助けを借りて、異なる温度における反応のタイムリーな経過、すなわち反応速度に関する情報を得ることも可能である。もし反応の経過が、数学的な方程式系の助けを借りて十分にうまく記述できるならば、実験的にはアクセスできない、あるいは困難でしかない反応経過の予測を行うことも可能である。その結果、プロセスの最適化や、材料や製品の耐用年数、酸化安定性、経時変化の予測に利用することができる。
結果と考察
アセチルサリチル酸の熱挙動をよりよく理解するために、実験データを記述するための数学方程式系を見つける試みとして、速度論的アプローチが実施された。熱挙動は、NETZSCH TG 209F1 Libra® を使用し、表1にまとめた測定条件を適用して研究した。速度論的アプローチでは、一般的な速度論的評価の主な目的である時間-温度相関を記述するために、少なくとも3つの異なる加熱速度のシリーズが必要である。
表1：TGA測定パラメータ
| パラメータ | アセチルサリチル酸 |
|---|---|
| 試料質量 [mg］ | 4.982 │ 5.014 │ 5.053 |
| 雰囲気 | アルゴン |
| 容器 | Al2O3, 85 μl, オープン |
| 温度プログラム | 室温～450 |
| 加熱速度 [K/min］ | 3 │ 10 │ 30 |
| ガス流量 [ml/min］ | 40 |
| 試料ホルダー | TGA |
図1は、NETZSCH Proteus® 分析ソフトウェアで得られた結果を示している。100℃から400℃の間で、熱重量測定はアセチルサリチル酸の熱分解に2つの主要な質量減少ステップを検出した。TGA曲線は加熱速度の増加とともに高温側にシフトする。ほぼ平行にシフトしていることと、最終質量がほぼ同じであることから、加熱速度自体は反応機構を大きく変えないことがわかる。これはまた、この場合の反応メカニズムがそれほど複雑ではないことを明確に示している。一方、質量減少のステップが完全に分離していないことがはっきりとわかる。第一の質量損失ステップの終わりや第二の質量損失ステップの始まりを明確に定義するプラトーは見られない。TGA-FT-IR、TGA-MS、TGA-GC-MS 、熱分解と蒸発の両方が同時に起こることが確認されている[2][4][5]。
動力学解析のために、測定データはASCII経由でNETZSCH Kinetics Neo ソフトウェアに転送される。インポートされたデータを図2に示す。
反応メカニズムに関する最初のアイデアを得るためには、いわゆるモデル・フリー・アプローチによる速度論的解析を開始することが有効である。図3はOzawa-Flynn-Wallに従った結果で、加熱速度の対数が逆温度に対してプロットされている。このアプローチは、測定されたすべてのデータポイントを考慮するだけでなく、反応の全過程における活性化エネルギーとプレ指数（転化度）の変化に関する情報も提供する。これは特に多段階反応に役立ちます。プロットは、3つの加熱速度（横の記号）すべてについて、反応の進行を（右から左へ）記述している。ほぼ垂直の線は、各加熱速度について同じ転化度を結んでおり、したがって等転化線と呼ばれる。
これらの等転換線は、全プロセスの最初と最後の2つの主要な熱分解ステップの範囲において、多かれ少なかれ平行である。約50％の転化率で、等転換線は反応メカニズムの変化を示す異なる傾きを示す。反応のその段階では、先に述べたように熱分解と蒸発が同時に起こる[2][4][5]。
図4は、Ozawa-Flynn-Wallに従って、反応の進行に伴って活性化エネルギーがどのように変化するかを示している。これは、反応開始時の活性化エネルギーが110 kJ/mol前後、転化率が40%から50%の間の活性化エネルギーが40 kJ/mol前後、反応終了時の活性化エネルギーが120 kJ/mol前後と、プロセス全体についてすでに3つの範囲を示しているので、非常に重要な情報である。転化率に伴う活性化エネルギーの変化から、多段階反応メカニズムが確認された。得られた値は、文献[6]で発表されている結果と良い相関がある。
Aは出発物質（アセチルサリチル酸）、BとCは文献[6, 7]で知られる中間体、Dは最終生成物である。この場合、最終生成物はもちろん物質ではないが、3つの熱重量曲線すべてにおいて残留質量がゼロであるため、反応の終了、つまり100%変換を表す。生成物はすべて気体であるため、最終温度まで加熱する間に容器から蒸発する。図5は、このモデルに基づくアプローチの結果を示している。測定されたデータは記号で示され、計算された3段階連続モデルの結果は、異なる加熱速度に関連する色の実線で示されている。計算されたモデルは実験データにほぼ完全に適合しており、これは最終的に相関係数0.99986によって確認された。
計算されたパラメータであるプレ指数、活性化エネルギー、反応次数を個々の反応ステップごとに表2にまとめた。活性化エネルギーのすべての値は、文献[6]で報告されている値だけでなく、Ozawa-Flynn-Wallアプローチによって示唆された値とよく一致している。3つの反応ステップの寄与率は、それぞれ40.3%、13.6%、46.1%であり、提示された質量損失ステップとよく相関している。
表2：n次の3ステップ連続モデルを用いたモデルベースアプローチから得られるパラメータ
| パラメータ | 第1ステップ (Fn) | 第2ステップ (Fn) | 第3ステップ (Fn) |
|---|---|---|---|
| 対数 (PreExp) | 9.88 | 0.88 | 8.02 |
| EA(kJ/mol) | 101.3 | 30.7 | 116.6 |
| 反応順序 | 1.01 | 0.91 | 0.77 |
| 寄与率(%) | 40.3 | 13.6 | 46.1 |
結論
文献で示唆されているアセチルサリチル酸の熱分解メカニズムは、中間体の同時蒸発を伴う2段階メカニズムである[6]。Gregoryらは、酢酸が最初の質量減少ステップで放出される主要化合物であることを発見した。さらに、彼らは、質量分析（MS）で検出された原子質量単位（amu）によって示されるように、様々なオリゴマーを形成する熱分解メカニズムを示唆している[6][7]。主なガス状生成物が酢酸、サリチル酸、フェノール、アセチルサリチル酸であることの確認とともに、さらなる熱分解生成物を分離し、Identify 、さらに洗練されたTGA-GC-MS カップリング技術が採用された[2]。いずれの著者も、熱分解と蒸発の重ね合わせは、反応進行の40%から60%であると報告している。
本研究では、これらの結果をn次の3段階連続モデルによるモデルベースの速度論的アプローチに導入することが可能であった。実験データと数理モデルとの良好な相関は、相関係数0.99986によって確認された。例えば活性化エネルギーの値は、文献で報告されている値とよく一致している。とはいえ、ここで紹介した3段階連続モデルのモデルに基づくアプローチは、個々の反応段階について独立に速度論的データが得られるため、Ozawa-Flynn-Wallなどに基づく等変換モデルなしのアプローチ[6]などより一歩進んでいることは確かである。