Η σημασία του Purity Determination των φαρμακευτικών προϊόντων

Ο αυξανόμενος αριθμός ανακλήσεων προϊόντων τους τελευταίους μήνες μας έκανε και πάλι να συνειδητοποιήσουμε πόσο σημαντική είναι η καθαρότητα των συστατικών των φαρμάκων. Η παρουσία ανεπιθύμητων χημικών ουσιών, ακόμη και σε ποσότητες small, μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των φαρμακευτικών προϊόντων. Για τον έλεγχο της καθαρότητας χρησιμοποιούνται διάφορες αναλυτικές τεχνικές. Μεταξύ αυτών, η θερμιδομετρία διαφορικής σάρωσης (DSC ) είναι σε θέση να αναλύσει γρήγορα την απόλυτη καθαρότητα των χημικών ενώσεων μέσα σε μία μόνο εκτέλεση, χωρίς την ανάγκη προτύπου αναφοράς.

Τι είναι μια ακαθαρσία και από πού προέρχεται;

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές ICH (ICH = Διεθνές Συμβούλιο για την Εναρμόνιση των Τεχνικών Απαιτήσεων για τα Φαρμακευτικά Προϊόντα Ανθρώπινης Χρήσης), η πρόσμειξη είναι "κάθε συστατικό ... το οποίο δεν είναι η χημική οντότητα που ορίζεται ως δραστική ουσία ή έκδοχο στο προϊόν". Οι προσμείξεις ταξινομούνται ως εξής:

• Οργανικές προσμείξεις
• Ανόργανες προσμίξεις
• Υπολειμματικοί διαλύτες

Οι οργανικές προσμείξεις μπορεί να προέρχονται από αρχικές ύλες, συνθετικά ενδιάμεσα προϊόντα, υποπροϊόντα ή προϊόντα αποσύνθεσης. Οι ανόργανες προσμίξεις μπορεί να προέρχονται από τη διαδικασία παρασκευής και περιλαμβάνουν καταλύτες, βοηθητικά φίλτρα, ανόργανα άλατα, αντιδραστήρια κ.λπ. Οι υπολειμματικοί διαλύτες είναι - όπως υποδηλώνει το όνομα - υπολείμματα των εφαρμοζόμενων ανόργανων ή οργανικών υγρών. Από αυτόν τον κατάλογο, ο αριθμός των ανόργανων προσμίξεων και των υπολειμματικών διαλυτών είναι συνήθως περιορισμένος. Και, συνήθως είναι γνωστά και μπορούν εύκολα να προσδιοριστούν. Ωστόσο, η κατάσταση είναι διαφορετική για τις οργανικές προσμίξεις. Ο αριθμός τους είναι σχεδόν απεριόριστος και η φύση τους εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τις συνθήκες αντίδρασης της σύνθεσης, τις ιδιότητες των πρώτων υλών κ.λπ

Purity Determination Σύμφωνα με το USP <891> και το Ph. Eur. 2.2.34

Το κεφάλαιο <891> της αμερικανικής φαρμακοποιίας καθώς και το κεφάλαιο 2.2.34 της ευρωπαϊκής φαρμακοποιίας ασχολούνται με τη θερμική ανάλυση. Η συνολική ποσότητα των προσμείξεων που τήκεται μαζί με το κύριο συστατικό (που ονομάζονται επίσης ευτηκτικές προσμείξεις) μπορεί να διερευνηθεί με την ανάλυση του προφίλ της αντίστοιχης κορυφής τήξης. Ο υπολογισμός βασίζεται στο γεγονός ότι η αυξανόμενη περιεκτικότητα σε προσμίξεις οδηγεί σε διεύρυνση του φαινομένου τήξης. Επιπλέον, η κορυφή μετατοπίζεται προς χαμηλότερες τιμές θερμοκρασίας (νόμος Van´t Hoff για την καταστολή του σημείου τήξης ευτηκτικών συστημάτων, βλέπε σχήμα 1).

Σχήμα 1: Σύγκριση των αποτελεσμάτων τήξης της καθαρής φαινακετίνης (πράσινο), της φαινακετίνης + 2 mol% p-αμινοβενζοϊκό οξύ (μπλε) και της φαινακετίνης + 5 mol% p-αμινοβενζοϊκό οξύ: 1 έως 1,3 mg, ρυθμός θέρμανσης: περισσότερες πληροφορίες για την εξίσωση Van´t Hoff και τον τρόπο προσδιορισμού της καθαρότητας μπορείτε να βρείτε εδώ. Προϋπόθεση για την εφαρμογή αυτής της μεθόδου είναι να μη σχηματίζεται στερεό διάλυμα, δηλαδή οι προσμίξεις να είναι διαλυτές μόνο στην υγρή φάση, αλλά όχι στη στερεή φάση. Επιπλέον, για αξιόπιστα αποτελέσματα, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ακόλουθες πτυχές:

• Οι ουσίες πρέπει να έχουν καθαρότητα μεγαλύτερη από 98,5% (USP <891>) ή 98% (Ph. Eur. 2.2.34)
• Τα υλικά πρέπει να είναι κρυσταλλικά (όχι άμορφα ή μερικώς άμορφα)
• Τα υλικά δεν πρέπει να αποσυντίθενται κατά την τήξη
• Οι ενώσεις που υπάρχουν σε πολυμορφική μορφή θα πρέπει να μετατρέπονται πλήρως σε μία μορφή
• Οι προσμίξεις που προέρχονται από τη σύνθεση μπορούν να έχουν παρόμοιο σχήμα ή μέγεθος με το κύριο συστατικό και έτσι να εντάσσονται στη μήτρα του χωρίς να διαταράσσεται το πλέγμα. Τέτοιες προσμίξεις δεν ανιχνεύονται με DSC.

Εκτός από την περιγραφή στις προαναφερθείσες φαρμακοποιίες, υπάρχει επίσης ένα πρότυπο ASTM (ASTM E928) το οποίο περιγράφει λεπτομερώς τον τρόπο προσδιορισμού της καθαρότητας θερμικά σταθερών ενώσεων με σαφώς καθορισμένες θερμοκρασίες τήξης με τη χρήση DSC. Διαβάστε επίσης το άρθρο μου σχετικά με το purity determination στο προσεχές ιστολόγιο! Βιβλιογραφία: (1) ICH Topic Q 3 A (R2), Impurities in new Drug Substances, EMEA, Οκτώβριος 2006