A gyógyszerek Purity Determination fontossága

Az elmúlt hónapokban egyre több termékvisszahívás tudatosította bennünk, hogy mennyire fontos a gyógyszer-összetevők tisztasága. A nemkívánatos vegyi anyagok jelenléte, akár a small oldalon is, befolyásolhatja a gyógyszerkészítmények hatékonyságát és biztonságosságát. A tisztaság ellenőrzésére különböző analitikai technikákat alkalmaznak. Ezek közül a differenciál pásztázó kalorimetria (DSC ) képes a kémiai vegyületek abszolút tisztaságának gyors elemzésére egyetlen futtatás során, referenciastandard nélkül.

Mi a tisztátalanság és honnan származik?

Az ICH-irányelvek szerint (ICH = International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) a szennyeződés "minden olyan összetevő ..., amely nem a termékben hatóanyagként vagy segédanyagként meghatározott kémiai egység". A szennyeződéseket a következők szerint osztályozzák:

• Szerves szennyeződések
• Szervetlen szennyeződések
• Maradék oldószerek

A szerves szennyeződések származhatnak kiindulási anyagokból, szintetikus köztes termékekből, melléktermékekből vagy bomlástermékekből. A szervetlen szennyeződések a gyártási folyamatból származhatnak, és magukban foglalják a katalizátorokat, szűrő segédanyagokat, szervetlen sókat, reagenseket stb. A maradék oldószerek - ahogy a neve is mutatja - az alkalmazott szervetlen vagy szerves folyadékok maradékai. Ebből a felsorolásból a szervetlen szennyeződések és a maradék oldószerek száma általában korlátozott. Ezek általában ismertek és könnyen azonosíthatók. A szerves szennyeződések esetében azonban más a helyzet. Számuk szinte korlátlan, és jellegük erősen függ a szintézis reakciókörülményeitől, a nyersanyagok tulajdonságaitól stb

Purity Determination Az USP <891> és a Ph. Eur. 2.2.34

Az amerikai gyógyszerkönyv <891> fejezete, valamint az Európai Gyógyszerkönyv 2.2.34. fejezete foglalkozik a termikus analízissel. A fő komponenssel együtt olvadó szennyeződések (más néven eutektikus szennyeződések) teljes mennyisége a megfelelő olvadási csúcs profiljának elemzésével vizsgálható. A számítás azon alapul, hogy a szennyezőanyag-tartalom növekedése az olvadási hatás kiszélesedéséhez vezet. Emellett a csúcs alacsonyabb hőmérsékleti értékek felé tolódik (az eutektikus rendszerek Olvadási hőmérsékletek és EnthalpiákEgy anyag fúziós entalpiája, más néven látens hő, annak az energiabevitelnek, jellemzően hőnek a mértéke, amely ahhoz szükséges, hogy egy anyag szilárd állapotból folyékony állapotba kerüljön. Egy anyag olvadáspontja az a hőmérséklet, amelyen szilárd (kristályos) állapotból folyékony (izotróp olvadék) állapotot vált.olvadáspont-csökkenésének Van´t-Hoff-törvénye, lásd az 1. ábrát).

1. ábra: A tiszta fenacetin (zöld), fenacetin + 2 mol% p-aminobenzoesav (kék) és fenacetin + 5 mol% p-aminobenzoesav olvadási hatásainak összehasonlítása; mintatömegek: 1-1,3 mg, fűtési sebesség: a Van´t-Hoff-egyenletről és a tisztaság meghatározásának módjáról bővebben itt olvashat. A módszer alkalmazásának előfeltétele, hogy ne képződjön szilárd oldat, azaz a szennyeződések csak a folyékony fázisban oldódjanak, a szilárd fázisban ne. A megbízható eredmények érdekében továbbá a következő szempontokat kell figyelembe venni:

• Az anyagok tisztaságának 98,5%-nál (USP <891>) vagy 98%-nál (Ph. Eur. 2.2.34) nagyobbnak kell lennie
• Az anyagoknak kristályosnak kell lenniük (nem lehet amorf vagy részben amorf)
• Az anyagoknak nem szabad bomlaniuk az Olvadási hőmérsékletek és EnthalpiákEgy anyag fúziós entalpiája, más néven látens hő, annak az energiabevitelnek, jellemzően hőnek a mértéke, amely ahhoz szükséges, hogy egy anyag szilárd állapotból folyékony állapotba kerüljön. Egy anyag olvadáspontja az a hőmérséklet, amelyen szilárd (kristályos) állapotból folyékony (izotróp olvadék) állapotot vált.olvadás során
• A polimorf formában létező vegyületeknek teljes mértékben át kell alakulniuk egy formává
• A szintézis során keletkező szennyeződések hasonló alakúak vagy méretűek legyenek, mint a fő komponens, és így a rács megbontása nélkül illeszkedjenek a mátrixába. Az ilyen szennyeződések DSC-vel nem mutathatók ki.

Az említett gyógyszerkönyvekben található leíráson kívül létezik egy ASTM szabvány is (ASTM E928), amely részletesen leírja, hogyan lehet a jól meghatározott Olvadási hőmérsékletek és EnthalpiákEgy anyag fúziós entalpiája, más néven látens hő, annak az energiabevitelnek, jellemzően hőnek a mértéke, amely ahhoz szükséges, hogy egy anyag szilárd állapotból folyékony állapotba kerüljön. Egy anyag olvadáspontja az a hőmérséklet, amelyen szilárd (kristályos) állapotból folyékony (izotróp olvadék) állapotot vált.olvadási hőmérsékletű, hőstabil vegyületek tisztaságát DSC-vel meghatározni. Olvassa el a purity determination címen megjelent cikkemet is a következő blogban! Irodalom: (1) ICH Topic Q 3 A (R2), Impurities in new Drug Substances, EMEA, 2006. október