Значението на Purity Determination за фармацевтичните продукти

Увеличаващият се брой изтегляния на продукти през последните месеци отново ни накара да осъзнаем колко е важна чистотата на лекарствените съставки. Наличието на нежелани химикали, дори в small количества, може да окаже влияние върху ефикасността и безопасността на фармацевтичните продукти. За проверка на чистотата се използват различни аналитични техники. Сред тях диференциалната сканираща калориметрия (ДСК) е в състояние бързо да анализира абсолютната чистота на химичните съединения в рамките на една серия, без да е необходим референтен стандарт.

Какво е примес и откъде идва?

Съгласно насоките на ICH (ICH = Международен съвет за хармонизиране на техническите изисквания за фармацевтични продукти за хуманна употреба), примесът е "всеки компонент, който не е химическата единица, определена като активно вещество или помощно вещество в продукта". Примесите се класифицират като:

• Органични примеси
• Неорганични примеси
• Остатъчни разтворители

Органичните примеси могат да произхождат от изходни материали, синтетични междинни продукти, странични продукти или продукти на разпадане. Неорганичните примеси могат да произлизат от производствения процес и включват катализатори, филтърни спомагателни вещества, неорганични соли, реактиви и др. Остатъчните разтворители са - както подсказва наименованието - остатъци от приложени неорганични или органични течности. От този списък броят на неорганичните примеси и остатъчните разтворители обикновено е ограничен. Освен това те обикновено са известни и могат лесно да бъдат идентифицирани. Ситуацията обаче е различна при органичните примеси. Техният брой е почти неограничен и естеството им силно зависи от реакционните условия на синтеза, свойствата на суровините и т.н. (1)

Purity Determination Съгласно USP <891> и Ph. Eur. 2.2.34

Глава <891> от фармакопеята на САЩ, както и глава 2.2.34 от Европейската фармакопея, се занимават с термичен анализ. Общото количество на примесите, които се топят заедно с основния компонент (наричани също евтектични примеси), може да се изследва чрез анализ на профила на съответния пик на топене. Изчислението се основава на факта, че нарастващото съдържание на примеси води до разширяване на ефекта на топене. Освен това пикът се измества към по-ниски температурни стойности (закон на Вант Хоф за понижаване на температурата на топене на евтектични системи, вж. фиг. 1).

Фиг. 1: Сравнение на ефектите на топене на чист фенацетин (зелено), фенацетин + 2 mol% р-аминобензоена киселина (синьо) и фенацетин + 5 mol% р-аминобензоена киселина; маси на пробите: 1 до 1,3 mg, скорост на нагряване: повече за уравнението на Van´t Hoff и начина на определяне на чистотата можете да намерите тук. Предварително условие за прилагане на този метод е да не се образува твърд разтвор, т.е. примесите да са разтворими само в течната фаза, но не и в твърдата фаза. Освен това, за да се получат надеждни резултати, трябва да се вземат предвид следните аспекти:

• Веществата трябва да имат чистота над 98,5 % (USP <891>) или 98 % (Ph. Eur. 2.2.34)
• Материалите трябва да са кристални (не аморфни или частично аморфни)
• Материалите не трябва да се разлагат по време на топене
• Съединенията, които съществуват в полиморфна форма, трябва да се преобразуват напълно в една форма
• Примесите, които произхождат от синтеза, могат да имат форма или размер, подобни на тези на основния компонент, и по този начин да се вписват в неговата матрица, без да се нарушава решетката. Такива примеси не се откриват чрез DSC.

Освен описанието в споменатите фармакопеи, съществува и стандарт ASTM (ASTM E928), в който подробно е описано как да се определи чистотата на термично стабилни съединения с точно определени температури на топене с помощта на DSC. Прочетете също статията ми за purity determination в следващия блог! Литература: (1) ICH Topic Q 3 A (R2), Impurities in new Drug Substances, EMEA, октомври 2006 г