Vikten av Purity Determination för läkemedel

Det ökande antalet produktåterkallelser under de senaste månaderna har återigen gjort oss medvetna om hur viktigt det är att läkemedelsingredienserna är rena. Förekomsten av oönskade kemikalier, även i small mängder, kan påverka läkemedelsprodukternas effekt och säkerhet. Olika analytiska tekniker används för renhetskontroller. Bland dessa kan DSC (differential scanning calorimetry) snabbt analysera den absoluta renheten hos kemiska föreningar i en enda körning, utan behov av en referensstandard.

Vad är en orenhet och var kommer den ifrån?

Enligt ICH:s riktlinjer (ICH = International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) är en förorening "varje komponent ... som inte är den kemiska enhet som definieras som den aktiva substansen eller ett hjälpämne i produkten". Föroreningar klassificeras som:

• Organiska föroreningar
• Oorganiska föroreningar
• Återstående lösningsmedel

Organiska föroreningar kan härröra från utgångsmaterial, syntetiska mellanprodukter, biprodukter eller nedbrytningsprodukter. Oorganiska föroreningar kan uppkomma under tillverkningsprocessen och omfattar katalysatorer, filterhjälpmedel, oorganiska salter, reagenser etc. Resterande lösningsmedel är - som namnet antyder - rester av applicerade oorganiska eller organiska vätskor. Av denna lista är antalet oorganiska föroreningar och lösningsmedelsrester vanligtvis begränsat. Och de är normalt kända och kan lätt identifieras. Situationen är dock annorlunda för organiska föroreningar. Deras antal är nästan obegränsat och deras natur beror starkt på reaktionsförhållandena vid syntesen, råmaterialens egenskaper etc. (1)

Purity Determination Enligt USP <891> och Ph. Eur. 2.2.34

Kapitel <891> i US Pharmacopeia samt kapitel 2.2.34 i European Pharmacopeia handlar om termisk analys. Den totala mängden orenheter som smälter tillsammans med huvudkomponenten (även kallade eutektiska orenheter) kan undersökas genom att analysera profilen för motsvarande smälttopp. Beräkningen baseras på det faktum att en ökande föroreningshalt leder till en breddning av smälteffekten. Dessutom förskjuts toppen till lägre temperaturvärden (Van´t Hoffs lag för smältpunktssänkning i eutektiska system, se fig. 1).

Fig. 1: Jämförelse av smälteffekterna av ren fenacetin (grön), fenacetin + 2 mol% p-aminobensoesyra (blå) och fenacetin + 5 mol% p-aminobensoesyra; Provmassor: 1 till 1,3 mg, uppvärmningshastighet: 1 K/min, Al-deglar, _N2-atmosfär Mer om Van´t Hoff-ekvationen och hur man bestämmer renheten finns här. Förutsättningen för att tillämpa denna metod är att det inte bildas någon fast lösning, dvs. att föroreningarna endast är lösliga i vätskefasen, men inte i den fasta fasen. För att få tillförlitliga resultat bör dessutom följande aspekter beaktas:

• Ämnen ska ha en renhetsgrad på mer än 98,5 % (USP <891>) eller 98 % (Ph. Eur. 2.2.34)
• Materialen ska vara kristallina (inte amorfa eller delvis amorfa)
• Materialen får inte sönderdelas under Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smältning
• Föreningar som förekommer i polymorf form ska vara helt omvandlade till en form
• Föroreningar som härrör från syntesen kan ha en liknande form eller storlek som huvudkomponenten och därmed passa in i dess matris utan att gitteret störs. Sådana orenheter kan inte detekteras med DSC.

Förutom beskrivningen i de nämnda farmakopéerna finns det också en ASTM-standard (ASTM E928) som i detalj beskriver hur man med DSC kan bestämma renheten hos termiskt stabila föreningar med väldefinierade smälttemperaturer. Läs även min artikel på Purity Determination i kommande blogg! Litteratur: (1) ICH Topic Q 3 A (R2), Impurities in new Drug Substances, EMEA, oktober 2006