La importancia de Purity Determination de los productos farmacéuticos

El creciente número de retiradas de productos en los últimos meses ha vuelto a concienciarnos de lo importante que es la pureza de los ingredientes de los medicamentos. La presencia de sustancias químicas no deseadas, incluso en cantidades small, puede influir en la eficacia y seguridad de los productos farmacéuticos. Para comprobar la pureza se emplean diversas técnicas analíticas. Entre ellas, la calorimetría diferencial de barrido (DSC) es capaz de analizar rápidamente la pureza absoluta de los compuestos químicos en una sola pasada, sin necesidad de un patrón de referencia.

¿Qué es una impureza y de dónde procede?

Según las directrices ICH (ICH = International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use), una impureza es "cualquier componente... que no sea la entidad química definida como sustancia activa o un excipiente del producto". Las impurezas se clasifican en

• Impurezas orgánicas
• Impurezas inorgánicas
• Disolventes residuales

Las impurezas orgánicas pueden proceder de materiales de partida, productos intermedios sintéticos, subproductos o productos de descomposición. Las impurezas inorgánicas pueden proceder del proceso de fabricación e incluir catalizadores, auxiliares de filtración, sales inorgánicas, reactivos, etc. Los disolventes residuales son, como su nombre indica, residuos de líquidos inorgánicos u orgánicos aplicados. De esta lista, el número de impurezas inorgánicas y disolventes residuales suele ser limitado. Además, normalmente son conocidos y pueden identificarse fácilmente. Sin embargo, la situación es diferente en el caso de las impurezas orgánicas. Su número es casi ilimitado y su naturaleza depende en gran medida de las condiciones de reacción de la síntesis, las propiedades de las materias primas, etc. (1)

Purity Determination Según USP <891> y Ph. Eur. 2.2.34

El capítulo <891> de la farmacopea estadounidense, así como el capítulo 2.2.34 de la farmacopea europea, tratan del análisis térmico. La cantidad total de impurezas que se funden junto con el componente principal (también denominadas impurezas eutécticas) puede investigarse analizando el perfil del pico de fusión correspondiente. El cálculo se basa en el hecho de que un contenido creciente de impurezas conduce a un ensanchamiento del efecto de fusión. Además, el pico se desplaza hacia valores de temperatura más bajos (ley de Van't Hoff de la depresión del Temperaturas y entalpías de fusiónLa entalpía de fusión de una sustancia, también conocida como calor latente, es una medida del aporte de energía, normalmente calor, que es necesario para convertir una sustancia del estado sólido al líquido. El punto de fusión de una sustancia es la temperatura a la que cambia de estado sólido (cristalino) a líquido (fusión isotrópica).punto de fusión de los sistemas eutécticos, véase la fig. 1).

Fig. 1: Comparación de los efectos de fusión de la fenacetina pura (verde), la fenacetina + 2 mol% de ácido p-aminobenzoico (azul) y la fenacetina + 5 mol% de ácido p-aminobenzoico; Masas de las muestras: 1 a 1,3 mg, velocidad de calentamiento: 1 K/min, crisoles de Al, atmósfera de _N2 Más información sobre la ecuación de Van't Hoff y la forma de determinar la pureza aquí. La condición previa para aplicar este método es que no se forme ninguna solución sólida, es decir, que las impurezas sólo sean solubles en la fase líquida, pero no en la sólida. Además, para obtener resultados fiables, deben tenerse en cuenta los siguientes aspectos:

• Las sustancias deben tener una pureza superior al 98,5% (USP <891>) o al 98% (Ph. Eur. 2.2.34)
• Los materiales deben ser cristalinos (no amorfos o parcialmente amorfos)
• Los materiales no deben descomponerse durante la fusión
• Los compuestos que existen en forma polimórfica deben convertirse completamente en una sola forma
• Las impurezas que se originan en la síntesis pueden tener una forma o tamaño similares a los del componente principal y, por tanto, encajar en su matriz sin alterar la red. Tales impurezas no son detectables por DSC.

Además de la descripción en las farmacopeas mencionadas, también existe una norma ASTM (ASTM E928) que describe en detalle cómo determinar la pureza de compuestos térmicamente estables con temperaturas de fusión bien definidas mediante DSC. Lea también mi artículo sobre purity determination en el próximo blog Bibliografía: (1) ICH Topic Q 3 A (R2), Impurities in new Drug Substances, EMEA, octubre de 2006