Význam Purity Determination léčivých přípravků

Rostoucí počet stahování výrobků z trhu v posledních měsících nás opět upozornil na to, jak důležitá je čistota složek léčiv. Přítomnost nežádoucích chemických látek, a to i v množství small, může mít vliv na účinnost a bezpečnost léčivých přípravků. Ke kontrole čistoty se používají různé analytické techniky. Mezi ně patří diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC), která dokáže rychle analyzovat absolutní čistotu chemických sloučenin během jediného běhu, aniž by bylo nutné použít referenční standard.

Co je to nečistota a odkud se bere?

Podle pokynů ICH (ICH = International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) je nečistota "jakákoli složka ..., která není chemickou jednotkou definovanou jako účinná látka nebo pomocná látka v přípravku". Nečistoty se klasifikují jako:

• Organické nečistoty
• Anorganické nečistoty
• Zbytková rozpouštědla

Organické nečistoty mohou pocházet z výchozích materiálů, syntetických meziproduktů, vedlejších produktů nebo produktů rozkladu. Anorganické nečistoty mohou pocházet z výrobního procesu a zahrnují katalyzátory, pomocné filtrační látky, anorganické soli, činidla atd. Zbytková rozpouštědla jsou - jak název napovídá - zbytky použitých anorganických nebo organických kapalin. Z tohoto seznamu je počet anorganických nečistot a zbytkových rozpouštědel obvykle omezený. A obvykle jsou známá a lze je snadno identifikovat. U organických nečistot je však situace jiná. Jejich počet je téměř neomezený a jejich povaha silně závisí na reakčních podmínkách syntézy, vlastnostech surovin atd. (1)

Purity Determination Podle USP <891> a Ph. Eur. 2.2.34

Termickou analýzou se zabývá kapitola <891> amerického lékopisu a kapitola 2.2.34 Evropského lékopisu. Celkové množství nečistot, které tají společně s hlavní složkou (nazývané také eutektické nečistoty), lze zkoumat analýzou profilu příslušného píku tání. Výpočet je založen na skutečnosti, že zvyšující se obsah nečistot vede k rozšíření efektu tání. Navíc se pík posouvá k nižším hodnotám teploty (Van´t Hoffův zákon deprese bodu tání eutektických systémů, viz obr. 1).

Obr. 1: Srovnání tání čistého fenacetinu (zeleně), fenacetinu + 2 mol% kyseliny p-aminobenzoové (modře) a fenacetinu + 5 mol% kyseliny p-aminobenzoové; hmotnosti vzorků: 1 až 1,3 mg, rychlost zahřívání: více o Van´t Hoffově rovnici a způsobu stanovení čistoty naleznete zde. Předpokladem pro použití této metody je, že se netvoří žádný pevný roztok, tj. že nečistoty jsou rozpustné pouze v kapalné fázi, ale ne v pevné fázi. Pro spolehlivé výsledky je dále třeba vzít v úvahu následující aspekty:

• Látky by měly mít čistotu vyšší než 98,5 % (USP <891>) nebo 98 % (Ph. Eur. 2.2.34)
• Materiály by měly být krystalické (ne amorfní nebo částečně amorfní)
• Materiály by se neměly během tavení rozkládat
• Sloučeniny, které existují v polymorfní formě, by měly být zcela převedeny na jednu formu
• Nečistoty, které pocházejí ze syntézy, mohou mít podobný tvar nebo velikost jako hlavní složka, a tak zapadnout do její matrice, aniž by došlo k narušení mřížky. Takové nečistoty nejsou detekovatelné pomocí DSC.

Kromě popisu ve zmíněných lékopisech existuje také norma ASTM (ASTM E928), která podrobně popisuje, jak stanovit čistotu tepelně stabilních sloučenin s přesně definovanou teplotou tání pomocí DSC. Přečtěte si také můj článek na Purity Determination v příštím blogu! Literatura: (1) ICH Topic Q 3 A (R2), Impurities in new Drug Substances, EMEA, říjen 2006