Vigtigheden af Purity Determination for lægemidler

Det stigende antal produkttilbagekaldelser i de seneste måneder har igen gjort os opmærksomme på, hvor vigtig renheden af lægemiddelingredienser er. Tilstedeværelsen af uønskede kemikalier, selv i small mængder, kan have indflydelse på effekten og sikkerheden af farmaceutiske produkter. Der anvendes forskellige analyseteknikker til renhedskontrol. Blandt disse er differentialscanningskalorimetri (DSC) i stand til hurtigt at analysere den absolutte renhed af kemiske forbindelser i en enkelt kørsel uden behov for en referencestandard.

Hvad er en urenhed, og hvor kommer den fra?

Ifølge ICH-retningslinjerne (ICH = International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) er en urenhed "enhver komponent ... som ikke er den kemiske enhed, der er defineret som det aktive stof eller et hjælpestof i produktet". Urenheder klassificeres som:

• Organiske urenheder
• Uorganiske urenheder
• Rester af opløsningsmidler

Organiske urenheder kan StammeForvrængning beskriver en deformation af et materiale, som belastes mekanisk af en ydre kraft eller spænding. Gummiblandinger har krybeegenskaber, hvis de udsættes for en statisk belastning.stamme fra udgangsmaterialer, syntetiske mellemprodukter, biprodukter eller nedbrydningsprodukter. Uorganiske urenheder kan StammeForvrængning beskriver en deformation af et materiale, som belastes mekanisk af en ydre kraft eller spænding. Gummiblandinger har krybeegenskaber, hvis de udsættes for en statisk belastning.stamme fra fremstillingsprocessen og omfatter katalysatorer, filterhjælpemidler, uorganiske salte, reagenser osv. Resterende opløsningsmidler er - som navnet antyder - rester af anvendte uorganiske eller organiske væsker. Ud af denne liste er antallet af uorganiske urenheder og restopløsningsmidler normalt begrænset. Og de er normalt kendte og kan let identificeres. Situationen er dog anderledes for organiske urenheder. Deres antal er næsten ubegrænset, og deres art afhænger i høj grad af syntesens reaktionsbetingelser, råmaterialernes egenskaber etc. (1)

Purity Determination I henhold til USP <891> og Ph. Eur. 2.2.34

Kapitel <891> i den amerikanske farmakopé samt kapitel 2.2.34 i den europæiske farmakopé omhandler termisk analyse. Den samlede mængde urenheder, der smelter sammen med hovedkomponenten (også kaldet eutektiske urenheder), kan undersøges ved at analysere profilen for den tilsvarende smeltetop. Beregningen er baseret på det faktum, at et stigende indhold af urenheder fører til en udvidelse af smelteeffekten. Derudover forskydes toppen til lavere temperaturværdier (Van´t Hoffs lov for smeltepunktsdepression i eutektiske systemer, se fig. 1).

Fig. 1: Sammenligning af smelteeffekterne af ren phenacetin (grøn), phenacetin + 2 mol% p-aminobenzoesyre (blå) og phenacetin + 5 mol% p-aminobenzoesyre; Prøvemasser: 1 til 1,3 mg, opvarmningshastighed: 1 K/min, Al-digler, _{N2-atmosfære} Mere om Van´t Hoff-ligningen og hvordan man bestemmer renheden kan findes her. Forudsætningen for at anvende denne metode er, at der ikke dannes en fast opløsning, dvs. at urenhederne kun er opløselige i den flydende fase, men ikke i den faste fase. For at opnå pålidelige resultater skal følgende aspekter desuden tages i betragtning:

• Stofferne skal have en renhed på mere end 98,5 % (USP <891>) eller 98 % (Ph. Eur. 2.2.34)
• Materialer skal være krystallinske (ikke amorfe eller delvist amorfe)
• Materialer må ikke nedbrydes under Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltning
• Forbindelser, der findes i polymorf form, skal omdannes fuldstændigt til én form
• Urenheder, der stammer fra syntesen, kan have en lignende form eller størrelse som hovedkomponenten og dermed passe ind i dens matrix uden at forstyrre gitteret. Sådanne urenheder kan ikke påvises ved DSC.

Ud over beskrivelsen i de nævnte farmakopéer findes der også en ASTM-standard (ASTM E928), som i detaljer beskriver, hvordan man bestemmer renheden af termisk stabile forbindelser med veldefinerede smeltetemperaturer ved hjælp af DSC. Læs også min artikel på purity determination i den kommende blog! Litteratur: (1) ICH Topic Q 3 A (R2), Impurities in new Drug Substances, EMEA, oktober 2006