Het belang van Purity Determination van geneesmiddelen

Het toenemende aantal terugroepacties van producten in de afgelopen maanden heeft ons er opnieuw van bewust gemaakt hoe belangrijk de zuiverheid van bestanddelen van geneesmiddelen is. De aanwezigheid van ongewenste chemische stoffen, zelfs in small hoeveelheden, kan de werkzaamheid en veiligheid van farmaceutische producten beïnvloeden. Er worden verschillende analytische technieken gebruikt om de zuiverheid te controleren. Onder deze technieken is differential scanning calorimetrie (DSC) in staat om snel de absolute zuiverheid van chemische verbindingen te analyseren binnen één enkele run, zonder dat er een referentiestandaard nodig is.

Wat is een onzuiverheid en waar komt ze vandaan?

Volgens de ICH-richtlijnen (ICH = International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) is een onzuiverheid "elk bestanddeel ... dat niet de chemische entiteit is die gedefinieerd is als de werkzame stof of een excipiëns in het product". Onzuiverheden worden geclassificeerd als:

• Organische onzuiverheden
• Anorganische onzuiverheden
• Overblijvende oplosmiddelen

Organische onzuiverheden kunnen afkomstig zijn van uitgangsmaterialen, synthetische tussenproducten, bijproducten of ontledingsproducten. Anorganische onzuiverheden kunnen afkomstig zijn van het productieproces en omvatten katalysatoren, filterhulpstoffen, anorganische zouten, reagentia enz. Residuoplosmiddelen zijn - zoals de naam al aangeeft - residuen van toegepaste anorganische of organische vloeistoffen. Van deze lijst is het aantal anorganische onzuiverheden en restoplosmiddelen meestal beperkt. En normaal gesproken zijn ze bekend en kunnen ze gemakkelijk worden geïdentificeerd. De situatie is echter anders voor organische onzuiverheden. Hun aantal is bijna onbeperkt en hun aard hangt sterk af van de reactieomstandigheden van de synthese, de eigenschappen van de grondstoffen, enz

Purity Determination Volgens USP <891> en Ph. Eur. 2.2.34

Hoofdstuk <891> van de Amerikaanse farmacopeia en hoofdstuk 2.2.34 van de Europese farmacopeia behandelen thermische analyse. De totale hoeveelheid onzuiverheden die samen met het hoofdbestanddeel Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelten (ook wel eutectische onzuiverheden genoemd) kan worden onderzocht door het profiel van de overeenkomstige smeltpiek te analyseren. De berekening is gebaseerd op het feit dat een toenemend gehalte aan onzuiverheden leidt tot een verbreding van het smelteffect. Bovendien wordt de piek verschoven naar lagere temperatuurwaarden (wet van Van't Hoff van smeltpuntverlaging van eutectische systemen, zie fig. 1).

Fig. 1: Vergelijking van de smelteffecten van pure fenacetine (groen), fenacetine + 2 mol% p-aminobenzoëzuur (blauw) en fenacetine + 5 mol% p-aminobenzoëzuur; Monstermassa's: 1 tot 1,3 mg, verwarmingssnelheid: 1 K/min, Al-kroezen, _N2-atmosfeer Meer over de vergelijking van Van´t Hoff en de manier waarop de zuiverheid kan worden bepaald, is hier te vinden. Voorwaarde voor het toepassen van deze methode is dat er geen vaste oplossing wordt gevormd, d.w.z. dat de onzuiverheden alleen oplosbaar zijn in de vloeistoffase, maar niet in de vaste fase. Verder moet voor betrouwbare resultaten rekening worden gehouden met de volgende aspecten:

• Stoffen moeten een zuiverheid van meer dan 98,5% (USP <891>) of 98% (Ph. Eur. 2.2.34) hebben
• Materialen moeten kristallijn zijn (niet amorf of gedeeltelijk amorf)
• Materialen mogen niet ontleden tijdens het Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelten
• Verbindingen die in polymorfe vorm voorkomen, moeten volledig worden omgezet in één vorm
• Onzuiverheden die afkomstig zijn van de synthese kunnen een gelijkaardige vorm of grootte hebben als de hoofdcomponent en dus in de matrix passen zonder het rooster te verstoren. Dergelijke onzuiverheden zijn niet detecteerbaar met DSC.

Naast de beschrijving in de genoemde farmacopees bestaat er ook een ASTM-standaard (ASTM E928) die in detail beschrijft hoe de zuiverheid van thermisch stabiele verbindingen met goed gedefinieerde smelttemperaturen kan worden bepaald met DSC. Lees ook mijn artikel over Purity Determination in de volgende blog! Literatuur: (1) ICH Topic Q 3 A (R2), Onzuiverheden in nieuwe geneesmiddelen, EMEA, oktober 2006