제약의 Purity Determination 중요성

최근 몇 달 동안 제품 리콜 건수가 증가하면서 의약품 성분의 순도가 얼마나 중요한지 다시 한 번 인식하게 되었습니다. 원치 않는 화학물질이 small 미량이라도 함유되어 있으면 의약품의 효능과 안전성에 영향을 미칠 수 있습니다. 순도 검사를 위해 다양한 분석 기법이 사용됩니다. 이 중 시차 주사 열량 측정법(DSC) 은 참조 표준 없이도 한 번의 실행으로 화합물의 절대 순도를 빠르게 분석할 수 있습니다.

불순물이란 무엇이며 어디에서 발생하나요?

ICH 가이드라인(ICH = 국제의약품규제조화위원회)에 따르면 불순물은 "제품의 활성 물질 또는 부형제로 정의된 화학적 실체가 아닌 모든 성분"을 의미합니다(ICH = 국제의약품규제조화위원회, 국제 인체용 의약품 기술 요건 조화 위원회). 불순물은 다음과 같이 분류됩니다:

• 유기 불순물
• 무기 불순물
• 잔류 용매

유기 불순물은 출발 물질, 합성 중간체, 부산물 또는 분해 산물에서 발생할 수 있습니다. 무기 불순물은 제조 공정에서 발생할 수 있으며 촉매, 필터 보조제, 무기 염, 시약 등을 포함합니다. 잔류 용매는 이름에서 알 수 있듯이 적용된 무기 또는 유기 액체의 잔류물입니다. 이 목록 중 무기 불순물과 잔류 용매의 수는 일반적으로 제한되어 있습니다. 그리고 일반적으로 알려져 있고 쉽게 식별할 수 있습니다. 그러나 유기 불순물의 경우 상황이 다릅니다. 그 수는 거의 무제한이며 그 특성은 합성의 반응 조건, 원료의 특성 등에 따라 크게 달라집니다(1)

Purity Determination USP <891> 및 Ph. 2.2.34

미국 약전의 <891> 장과 유럽 약전의 2.2.34장에서는 열 분석에 대해 다루고 있습니다. 해당 용융 피크의 프로파일을 분석하여 주성분과 함께 용융되는 불순물의 총량(유텍 불순물이라고도 함)을 조사할 수 있습니다. 이 계산은 불순물 함량이 증가하면 용융 효과가 확대된다는 사실에 기반합니다. 또한 피크는 더 낮은 온도 값으로 이동합니다(공융 시스템의 융점 하강에 대한 반트 호프 법칙, 그림 1 참조).

그림 1: 순수 페나세틴(녹색), 페나세틴 + 2몰% p-아미노벤조산(파란색), 페나세틴 + 5몰% p-아미노벤조산의 용융 효과 비교; 샘플 질량: 1 ~ 1.3 mg, 가열 속도: 1 K/min, Al 도가니, _N2 대기 반트 호프 방정식 및 순도 결정 방법에 대한 자세한 내용은 여기에서 확인할 수 있습니다. 이 방법을 적용하기 위한 전제 조건은 고용체가 형성되지 않아야 한다는 것, 즉 불순물이 액체 상에만 용해되고 고체 상에는 용해되지 않아야 한다는 것입니다. 또한 신뢰할 수 있는 결과를 얻으려면 다음과 같은 측면을 고려해야 합니다:

• 물질의 순도가 98.5%(USP <891>) 또는 98%(Ph. Eur. 2.2.34) 이상이어야 합니다
• 재료는 결정질이어야 합니다(비정질 또는 부분적으로 비정질이 아님)
• 재료는 녹는 동안 분해되지 않아야 합니다
• 다형성 형태로 존재하는 화합물은 한 가지 형태로 완전히 변환되어야 합니다
• 합성 과정에서 발생하는 불순물은 주성분과 비슷한 모양이나 크기를 가지므로 격자를 파괴하지 않고 매트릭스에 들어갈 수 있습니다. 이러한 불순물은 DSC로 검출할 수 없습니다.

언급된 약전의 설명 외에도 DSC를 사용하여 용융 온도가 잘 정의된 열적으로 안정적인 화합물의 순도를 결정하는 방법을 자세히 설명하는 ASTM 표준(ASTM E928)이 존재합니다. 다음 블로그( purity determination )에서 제 글도 읽어보세요! 문헌: (1) ICH 주제 Q 3 A(R2), 신약 물질의 불순물, EMEA, 2006년 10월