Lääkevalmisteiden Purity Determination merkitys

Viime kuukausina lisääntyneet tuotepalautukset ovat jälleen kerran tehneet meidät tietoisiksi siitä, miten tärkeää lääkkeiden ainesosien puhtaus on. Ei-toivottujen kemikaalien esiintyminen, jopa small määrinä, voi vaikuttaa lääkevalmisteiden tehoon ja turvallisuuteen. Puhtauden tarkistamiseen käytetään erilaisia analyysitekniikoita. Näistä differentiaalipyyhkäisykalorimetria (DSC ) mahdollistaa kemiallisten yhdisteiden absoluuttisen puhtauden nopean analysoinnin yhdellä ajokerralla ilman vertailustandardia.

Mikä on epäpuhtaus ja mistä se tulee?

ICH:n ohjeiden mukaan (ICH = International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) epäpuhtaus on "mikä tahansa komponentti ... joka ei ole kemiallinen kokonaisuus, joka on määritelty vaikuttavaksi aineeksi tai valmisteen apuaineeksi". Epäpuhtaudet luokitellaan seuraavasti:

• Orgaaniset epäpuhtaudet
• Epäorgaaniset epäpuhtaudet
• Liuotinjäämät

Orgaaniset epäpuhtaudet voivat olla peräisin lähtöaineista, synteettisistä välituotteista, sivutuotteista tai hajoamistuotteista. Epäorgaaniset epäpuhtaudet voivat olla peräisin valmistusprosessista, ja niihin kuuluvat katalyytit, suodatusaineet, epäorgaaniset suolat, reagenssit jne. Liuotinjäämät ovat - kuten nimikin kertoo - käytettyjen epäorgaanisten tai orgaanisten nesteiden jäämiä. Tästä luettelosta epäorgaanisten epäpuhtauksien ja jäännösliuottimien määrä on yleensä rajallinen. Lisäksi ne ovat yleensä tunnettuja ja helposti tunnistettavissa. Tilanne on kuitenkin erilainen orgaanisten epäpuhtauksien osalta. Niiden määrä on lähes rajaton, ja niiden luonne riippuu voimakkaasti synteesin reaktio-olosuhteista, raaka-aineiden ominaisuuksista jne. (1)

Purity Determination USP <891> ja Ph. Eur. 2.2.34

Yhdysvaltain farmakopean luvussa <891> ja Euroopan farmakopean luvussa 2.2.34 käsitellään lämpöanalyysiä. Yhdessä pääkomponentin kanssa sulavien epäpuhtauksien (joita kutsutaan myös eutektisiksi epäpuhtauksiksi) kokonaismäärää voidaan tutkia analysoimalla vastaavan sulamispiikin profiilia. Laskenta perustuu siihen, että epäpuhtauspitoisuuden lisääntyminen johtaa sulamisilmiön levenemiseen. Lisäksi piikki siirtyy alempiin lämpötila-arvoihin (eutektisten järjestelmien sulamispisteen alenemisen Van´t-Hoffin laki, ks. kuva 1).

Kuva 1: Puhtaan fenasetiinin (vihreä), fenasetiinin + 2 mol-% p-aminobentsoehapon (sininen) ja fenasetiinin + 5 mol-% p-aminobentsoehapon sulamisvaikutusten vertailu; näytteiden massat: 1-1,3 mg, lämmitysnopeus: lisätietoja Van´t-Hoffin yhtälöstä ja puhtauden määrittämistavasta löytyy täältä. Tämän menetelmän soveltamisen edellytyksenä on, että kiinteää liuosta ei muodostu, eli epäpuhtaudet liukenevat vain nestefaasiin, mutta eivät kiinteään faasiin. Lisäksi luotettavien tulosten saamiseksi on otettava huomioon seuraavat seikat:

• Aineiden puhtausasteen on oltava yli 98,5 % (USP <891>) tai 98 % (Ph. Eur. 2.2.34)
• Aineiden on oltava kiteisiä (ei amorfisia tai osittain amorfisia)
• Materiaalit eivät saa hajota sulamisen aikana
• Polymorfisessa muodossa olevien yhdisteiden on muututtava kokonaan yhdeksi muodoksi
• Synteesistä peräisin olevat epäpuhtaudet voivat olla muodoltaan tai kooltaan samanlaisia kuin pääkomponentti ja siten sopia sen matriisiin ilman, että ristikko rikkoutuu. Tällaisia epäpuhtauksia ei voida havaita DSC:llä.

Mainituissa farmakopeissa olevien kuvausten lisäksi on olemassa myös ASTM-standardi (ASTM E928), jossa kuvataan yksityiskohtaisesti, miten lämpöstabiilien yhdisteiden, joiden Sulamislämpötilat ja lämpöarvotAineen fuusioentalpia, joka tunnetaan myös latenttina lämpönä, on mitta, jolla mitataan energiapanosta, yleensä lämpöä, joka tarvitaan aineen muuttamiseksi kiinteästä olomuodosta nestemäiseksi. Aineen sulamispiste on lämpötila, jossa aine vaihtaa olomuotoaan kiinteästä olomuodosta (kiteinen) nestemäiseksi olomuodoksi (isotrooppinen sula).sulamislämpötila on tarkasti määritelty, puhtaus määritetään DSC:n avulla. Lue myös artikkelini osoitteesta Purity Determination tulevasta blogista! Kirjallisuus: (1) ICH Topic Q 3 A (R2), Impurities in new Drug Substances, EMEA, lokakuu 2006