Важность Purity Determination фармацевтических препаратов

Участившиеся в последние месяцы случаи отзыва продукции вновь заставили нас осознать, насколько важна чистота ингредиентов лекарств. Присутствие нежелательных химических веществ, даже в количестве small, может повлиять на эффективность и безопасность фармацевтической продукции. Для проверки чистоты используются различные аналитические методы. Среди них дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), позволяющая быстро проанализировать абсолютную чистоту химических соединений за один прогон, без необходимости использования эталонного стандарта.

Что такое примесь и откуда она берется?

Согласно руководству ICH (ICH = Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для использования человеком), примесь - это "любой компонент, ... который не является химическим веществом, определенным как активное вещество или вспомогательное вещество в продукте". Примеси классифицируются как:

• Органические примеси
• Неорганические примеси
• Остаточные растворители

Органические примеси могут происходить из исходных материалов, синтетических промежуточных продуктов, побочных продуктов или продуктов распада. Неорганические примеси могут возникать в процессе производства и включают катализаторы, фильтрующие добавки, неорганические соли, реагенты и т. д. Остаточные растворители - это, как следует из названия, остатки примененных неорганических или органических жидкостей. Из этого списка неорганические примеси и остаточные растворители обычно ограничены. Кроме того, они обычно известны и могут быть легко идентифицированы. Однако с органическими примесями дело обстоит иначе. Их количество практически неограниченно, а природа сильно зависит от реакционных условий синтеза, свойств сырья и т.д. (1)

Purity Determination В соответствии с USP <891> и Ph. Eur. 2.2.34

Глава <891> фармакопеи США, а также глава 2.2.34 Европейской фармакопеи посвящены термическому анализу. Общее количество примесей, плавящихся вместе с основным компонентом (также называемых эвтектическими примесями), может быть исследовано путем анализа профиля соответствующего пика плавления. Расчет основан на том, что увеличение содержания примесей приводит к уширению эффекта плавления. Кроме того, пик смещается к более низким значениям температуры (закон Ван´т-Хоффа депрессии температуры плавления эвтектических систем, см. рис. 1).

Рис. 1: Сравнение эффектов плавления чистого фенацетина (зеленый), фенацетина + 2 моль% п-аминобензойной кислоты (синий) и фенацетина + 5 моль% п-аминобензойной кислоты; масса образцов: 1 - 1,3 мг, скорость нагрева: 1 К/мин, тигли Al, атмосфера _N2 Подробнее об уравнении Ван´т-Хоффа и способе определения чистоты можно прочитать здесь. Условием применения этого метода является отсутствие образования твердого раствора, т.е. примеси должны быть растворимы только в жидкой, но не в твердой фазе. Кроме того, для получения надежных результатов необходимо учитывать следующие аспекты:

• Вещества должны иметь чистоту более 98,5% (USP <891>) или 98% (Ph. Eur. 2.2.34)
• Материалы должны быть кристаллическими (не аморфными или частично аморфными)
• Материалы не должны разлагаться при плавлении
• Соединения, существующие в полиморфной форме, должны быть полностью переведены в одну форму
• Примеси, возникающие в процессе синтеза, могут иметь форму или размер, аналогичные основному компоненту, и, таким образом, встраиваться в его матрицу без нарушения решетки. Такие примеси не обнаруживаются с помощью ДСК.

Помимо описаний в упомянутых фармакопеях, существует стандарт ASTM (ASTM E928), который подробно описывает, как определить чистоту термически стабильных соединений с четко определенными температурами плавления с помощью ДСК. Читайте также мою статью на purity determination в следующем блоге! Литература: (1) ICH Topic Q 3 A (R2), Примеси в новых лекарственных субстанциях, EMEA, октябрь 2006 г