Memenuhi Persyaratan Pengujian Reologi FDA untuk Aplikasi Obat Baru yang Disingkat (ANDA) untuk Krim Topikal

Pendahuluan

Di Amerika Serikat, ketika produsen ingin membuat versi generik dari obat paten, produsen harus memenuhi beberapa persyaratan yang dikeluarkan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (^FDA1). Ini termasuk langkah Q1, Q2, dan Q3, di mana Q1 menunjukkan bahwa obat baru tersebut mengandung komponen yang sama dengan Obat yang Terdaftar dalam Referensi (Reference Listed Drug/RLD). Q2 menunjukkan bahwa komponen-komponen tersebut memiliki komposisi dan jumlah yang sama ±5% dan Q3 menunjukkan bahwa komponen-komponen tersebut memiliki sifat fisik yang sama seperti ukuran partikel, reologi, bentuk polimorfik, dll. Distribusi ukuran partikel dan reologi harus kurang lebih sama dengan obat inovator asli (OID) karena waktu Proses PenyerapanPenyerapan adalah proses fisika dan kimia di mana suatu zat (biasanya gas atau cairan) terakumulasi di dalam fase lain atau pada batas fase dua fase. Tergantung pada tempat akumulasi, ada perbedaan antara absorpsi (akumulasi dalam fase) dan adsorpsi (akumulasi pada batas fase).penyerapan dan karakteristik krim topikal berkaitan erat dengan ukuran partikel dan reologi produk, di mana partikel yang lebih kecil dan bahan dengan viskositas yang lebih rendah memungkinkan Proses PenyerapanPenyerapan adalah proses fisika dan kimia di mana suatu zat (biasanya gas atau cairan) terakumulasi di dalam fase lain atau pada batas fase dua fase. Tergantung pada tempat akumulasi, ada perbedaan antara absorpsi (akumulasi dalam fase) dan adsorpsi (akumulasi pada batas fase).penyerapan yang lebih cepat.

¹ Catatan aplikasi ini tidak boleh ditafsirkan untuk mewakili pandangan atau kebijakan FDA AS.

Karakterisasi Reologi

Karakterisasi reologi meliputi tegangan luluh, kurva aliran viskositas, dan sifat viskoelastik (pengukuran dalam mode osilasi) untuk menunjukkan bahwa formulasi baru akan berkinerja kurang lebih sama dengan OID. Beberapa contoh investigasi tersebut akan disajikan pada halaman berikut. Pengujian lain juga dapat membantu tetapi tidak wajib dilakukan, seperti Stabilitas TermalSuatu bahan dikatakan stabil secara termal jika tidak terurai di bawah pengaruh suhu. Salah satu cara untuk menentukan stabilitas termal suatu zat adalah dengan menggunakan TGA (penganalisis termogravimetri). stabilitas termal (pembekuan-pencairan, iklim panas-dingin) seperti yang ditunjukkan pada bagian C3, dan waktu pembentukan kembali setelah pemotongan. Pengujian ini juga dapat dilakukan dengan NETZSCH rheometer Kinexus dan terkadang bahkan hanya dengan satu kali pembebanan sampel.

Beberapa contoh investigasi tersebut akan disajikan pada halaman-halaman berikut. Pengujian lain juga dapat membantu tetapi tidak wajib dilakukan, seperti Stabilitas TermalSuatu bahan dikatakan stabil secara termal jika tidak terurai di bawah pengaruh suhu. Salah satu cara untuk menentukan stabilitas termal suatu zat adalah dengan menggunakan TGA (penganalisis termogravimetri). stabilitas termal (pembekuan-pencairan, iklim panas-dingin) seperti yang ditunjukkan pada bagian C3, dan waktu pembangunan kembali setelah geser. Pengujian ini juga dapat dilakukan dengan NETZSCH rheometer Kinexus dan terkadang bahkan hanya dengan satu kali pembebanan sampel.

A1) Menentukan Tegangan Hasil dalam Krim Topikal

Pendahuluan

Tegangan luluh suatu material adalah tegangan yang diperlukan untuk memulai aliran dan berhubungan dengan konsistensi material tersebut saat diam, ketahanan terhadap sedimentasi dalam penyimpanan, serta tekanan yang diperlukan untuk memompa atau menyebarkan material. Pada penerapan tegangan, sampel dengan tegangan luluh pada awalnya bertindak sebagai padatan elastis. Viskositas sesaat tampak meningkat, karena semakin banyak tekanan yang diberikan pada sampel, semakin banyak sampel yang menolak untuk mengalir. Ketika tegangan luluh tercapai, sampel mulai mengalir dan viskositas yang terukur turun dengan cepat. Oleh karena itu, puncak kurva viskositas menunjukkan tegangan luluh sampel.

Interpretasi

Kondisi untuk hasil yang ditampilkan pada Gambar 1 dirangkum dalam Tabel 1. Gambar 1, sampel A, menunjukkan tegangan luluh 100 Pa dan oleh karena itu akan menahan pemompaan atau aliran sedikit lebih banyak daripada sampel B yang menunjukkan tegangan luluh 60 Pa.

Tabel 1: Kondisi pengujian

Krim Topikal adalah campuran minyak dan air sebagai bahan dasar. Krim ini dibuat dengan menggunakan dua proses yang berbeda tetapi dengan bahan yang sama. Salah satu cara disebut emulsi minyak dalam air, dan yang lainnya disebut emulsi air dalam minyak. Mereka digunakan untuk mengoleskan steroid, pelembab, dan antibiotik, misalnya hidrokortison, dan dapat menyembuhkan kondisi kulit tertentu, seperti eksim, psoriasis, dan dermatitis. Selain itu, mereka dapat membantu menghilangkan infeksi jamur dan menggantikan hormon.

https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage

Kesimpulan Tekanan Hasil

Tegangan luluh sampel menunjukkan bagaimana perilakunya saat diam. Karena pengukuran ini biasanya bersifat logaritmik, maka penting untuk tidak mengharapkan kesepakatan yang terlalu dekat dalam nilai tegangan luluh obat baru dan formulasi OID.

A2) Mengatasi 'Selip' Saat Mengkarakterisasi Suspensi Terkonsentrasi

Pendahuluan

Masalah umum saat mengukur suspensi pekat, seperti krim topikal, seperti yang ditunjukkan di sini, adalah bahwa alih-alih bergeser dengan cara laminar normal, sampel mulai tergelincir. Slip dapat terjadi pada permukaan atas dan bawah, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2.

Slip dapat terjadi karena material mengalami perubahan fase yang diinduksi oleh tegangan lokal atau fase cair yang terpisah dari sebagian besar sampel untuk membentuk bidang slip. Dengan menggunakan sistem pengukuran yang kasar atau bergerigi, kita dapat mengurangi dan sering kali menghilangkan slip sepenuhnya. Gerigi memungkinkan tekanan diterapkan pada area sampel yang lebih luas dan menyediakan rongga untuk mengakomodasi cairan yang terpisah.

Interpretasi

Sifat aliran sampel pertama kali diukur menggunakan sistem pengukuran pelat paralel biasa. Kurva yang dihasilkan, lihat Gambar 3, menunjukkan 'double knee' (dua tetes individu dalam kurva viskositas merah), yang mengindikasikan adanya selip pada sampel. Hal ini karena sampel mengalami beberapa pemisahan di bawah geseran dan fase kontinu menyebabkan daerah viskositas yang lebih rendah di dekat permukaan pelat yang memungkinkannya tergelincir daripada mengalir secara laminar. Menjalankan kembali sampel dengan pelat bergerigi, memungkinkan material fase kontinu yang terpisah ditampung dalam alur tanpa membiarkan sampel tergelincir. Kurva viskositas tidak lagi mengandung lutut ganda dan profil Penipisan GeserJenis perilaku non-Newtonian yang paling umum adalah penipisan geser atau aliran pseudoplastik, di mana viskositas fluida berkurang dengan meningkatnya geseran.penipisan geser yang lebih konvensional dihasilkan.

Permukaan bidang yang tidak bergerak, sekarang menjadi puncak gerigi untuk tujuan pengaturan celah seperti ditunjukkan pada gambar c) di atas. Jika hanya pelat atas yang bergerigi, maka selip dapat dengan mudah berlanjut ke pelat bawah, oleh karena itu, kedua pelat atas dan bawah yang kasar atau bergerigi harus digunakan.

Kesimpulan Selip

Selip dapat terjadi pada suspensi partikulat pekat dan bahan yang rentan terhadap pelelehan akibat geseran. Jika diduga terjadi selip, sistem pengukuran yang kasar atau bergerigi harus digunakan untuk menguji sampel. Jika hasil dari pelat yang kasar dan halus sama, maka tidak ada selip yang terjadi.

B) Mengukur Karakteristik Aliran Viskositas

Pendahuluan

Krim topikal umumnya diformulasikan untuk memiliki viskositas tinggi pada saat geseran rendah dan viskositas rendah pada saat geseran tinggi. Viskositas yang sedikit lebih tinggi pada geseran rendah memberikan krim stabilitas penyimpanan yang baik dan menyenangkan secara estetika, sementara, jika lotion memiliki viskositas rendah saat diam, mungkin tidak stabil dengan penyimpanan, memberikan pemisahan. Viskositas yang rendah pada kecepatan geser yang tinggi memungkinkan produk diserap lebih cepat ke dalam kulit saat digosok sedangkan produk dengan viskositas yang lebih tinggi di sini dapat bertindak sebagai krim penghalang karena akan meninggalkan lapisan yang lebih tebal.

Interpretasi

Kondisi hasil yang ditunjukkan pada Gambar 4 tercantum dalam Tabel 2. Hasil Gambar 4 menunjukkan bahwa sampel A memiliki viskositas yang sangat tinggi pada tingkat rendah, yang menunjukkan bahwa ini adalah produk yang kokoh dan padat. Namun, viskositasnya turun drastis pada tingkat yang lebih tinggi menjadi cairan encer. Oleh karena itu, sampel A mungkin akan mudah diserap ke dalam kulit, menjadikannya krim pengantar obat yang ideal.

Tabel 2: Kondisi pengujian

Kesimpulan Aliran Viskositas

Viskositas sampel B pada laju geser rendah tidak cukup tinggi untuk memberikan sifat stabilitas penyimpanan yang baik. Demikian pula, viskositas gesernya yang tinggi mungkin tidak cukup rendah untuk memungkinkannya menyerap ke dalam kulit dengan baik.

C) Menentukan Sifat Visko-Elastis

C1) Penentuan Kekuatan Gelasi

Pendahuluan

Dalam pengujian ini, kedua sampel dikenai tekanan yang meningkat secara sinusoidal. Sementara struktur sampel dipertahankan, Modulus KompleksModulus kompleks terdiri dari dua komponen, yaitu modulus penyimpanan dan modulus kehilangan. Modulus penyimpanan (atau modulus Young) menggambarkan kekakuan dan modulus kehilangan menggambarkan perilaku redaman (atau viskoelastik) dari sampel yang sesuai dengan menggunakan metode Analisis Mekanik Dinamis (Dynamic Mechanical Analysis/DMA). modulus kompleks G* - ukuran kekakuan, tetap konstan. Namun, ketika gaya antarmolekul krim diatasi oleh tegangan osilasi, sampel akan rusak dan modulus turun.

Interpretasi

Kondisi pengujian untuk hasil yang ditampilkan pada Gambar 5 diberikan pada Tabel 3. Pada Gambar 5, sampel krim topikal B memberikan daerah viskoelastik linier yang jauh lebih pendek daripada sampel A dan oleh karena itu akan lebih mudah terurai dengan GetaranProses mekanis osilasi disebut getaran. Getaran adalah fenomena mekanis di mana osilasi terjadi di sekitar titik keseimbangan. Dalam banyak kasus, getaran tidak diinginkan, membuang energi dan menciptakan suara yang tidak diinginkan. Sebagai contoh, gerakan getaran mesin, motor listrik, atau perangkat mekanis apa pun yang sedang beroperasi biasanya tidak diinginkan. Getaran tersebut dapat disebabkan oleh ketidakseimbangan pada bagian yang berputar, gesekan yang tidak rata, atau penyambungan gigi roda gigi. Desain yang cermat biasanya meminimalkan getaran yang tidak diinginkan.getaran dan gerakan small. Panjang daerah viskoelastik linier juga merupakan indikasi yang baik dari stabilitas gel untuk menahan sedimentasi.

Tabel 3: Kondisi pengujian

Kesimpulan Kekuatan Gelasi

Percobaan sapuan amplitudo yang relatif cepat dapat menunjukkan kekuatan gel dan modulus. Oleh karena itu, hal ini dapat digunakan untuk mengoptimalkan dosis agen gelasi dan komponen lainnya.

C2) Mengkarakterisasi Gel dan Krim Menggunakan Osilasi Sapuan Frekuensi

Pendahuluan

Sapuan frekuensi pada daerah viskoelastik linier sampel (LVR) dapat digunakan untuk mengkarakterisasi sifat viskoelastik gel, krim, atau larutan. Ketika suatu bahan memiliki tolakan partikel-partikel atau tetesan-tetesan yang kuat, seperti sampel A, maka akan menunjukkan struktur seperti gel, dan Modulus elastisitasModulus kompleks (komponen elastis), modulus penyimpanan, atau G', adalah bagian "nyata" dari sampel dari keseluruhan modulus kompleks. Komponen elastis ini menunjukkan respons seperti padat, atau dalam fase, dari sampel yang sedang diukur. modulus elastisitas (G') lebih dominan daripada modulus viskositas (G"). Jenis sistem yang stabil secara tolakan ini dicirikan oleh sedikit perubahan dalam sifat viskoelastik dengan frekuensi, seperti yang ditunjukkan untuk sampel A.

Untuk bahan yang distabilkan dengan penambahan aditif gel, bisa jadi terlalu banyak aditif menyebabkan bahan mengalami sineresis, di mana fase cair keluar dari sebagian besar gel dari waktu ke waktu. Dalam hal ini, struktur yang sedikit lebih lemah lebih disukai.

Interpretasi

Kondisi pengujian dari hasil yang ditunjukkan pada Gambar 6 dirangkum dalam Tabel 4. Pada bahan kental seperti sampel B, modulus viskositas (G", biru) lebih dominan daripada Modulus elastisitasModulus kompleks (komponen elastis), modulus penyimpanan, atau G', adalah bagian "nyata" dari sampel dari keseluruhan modulus kompleks. Komponen elastis ini menunjukkan respons seperti padat, atau dalam fase, dari sampel yang sedang diukur. modulus elastisitas (G', merah), dan keduanya menunjukkan ketergantungan frekuensi. Hal ini juga memungkinkan untuk mendapatkan jaringan yang dapat dibalik, yang memberikan sifat elastis pada satu frekuensi ekstrem dan kental pada frekuensi lainnya. Jika suatu bahan diperlukan untuk memberikan stabilitas penyimpanan yang baik, umumnya bahan tersebut harus didominasi secara elastis pada frekuensi rendah.

Tabel 4: Kondisi pengujian

Sineresis adalah ekstraksi atau pengeluaran cairan dari gel tanpa struktur gel runtuh sebagai hasilnya. Penyusutan ini terjadi selama gel didiamkan dalam waktu lama (penuaan), di mana antara fase-fase gel (pembentuk gel dan cairan) terdapat tegangan antar muka yang tinggi. Pemadatan masing-masing fase mengurangi area antar muka (contoh: pengumpulan whey pada permukaan yogurt).

Kesimpulan Sapuan Frekuensi Osilasi

Percobaan sapuan frekuensi yang relatif cepat dapat menunjukkan kekuatan gel, modulus, dan karakteristik pemrosesannya. Oleh karena itu, data ini dapat digunakan untuk menentukan agen gelasi yang sesuai dan mengoptimalkan formulasi.

C3) Mengkarakterisasi Ketergantungan Suhu

Pendahuluan

Viskositas krim topikal dapat berubah secara signifikan dengan suhu. Menilai stabilitas jangka panjang produk farmasi dan perawatan pribadi dengan metode tradisional bisa jadi membosankan dan memakan waktu, namun, penggunaan rheometer membuat hal ini menjadi lebih sederhana. Saat merancang pengujian, kita harus memperhitungkan kondisi lingkungan yang mungkin dihadapi produk selama masa pakainya, misalnya, kemungkinan di bawah titik beku hingga setinggi 50°C saat diangkut. Dalam kondisi seperti itu, produk dapat memburuk dan menjadi tidak dapat diterima secara visual dan/atau kurang efektif.

Interpretasi

Tabel 5 menunjukkan kondisi pengukuran untuk hasil percobaan yang ditampilkan pada Gambar 7. Untuk menentukan Stabilitas TermalSuatu bahan dikatakan stabil secara termal jika tidak terurai di bawah pengaruh suhu. Salah satu cara untuk menentukan stabilitas termal suatu zat adalah dengan menggunakan TGA (penganalisis termogravimetri). stabilitas suhu dari produk tersebut, perlu untuk memantau perilaku reologi produk melalui sejumlah siklus suhu. Hal ini paling baik dinilai dengan memantau Modulus KompleksModulus kompleks terdiri dari dua komponen, yaitu modulus penyimpanan dan modulus kehilangan. Modulus penyimpanan (atau modulus Young) menggambarkan kekakuan dan modulus kehilangan menggambarkan perilaku redaman (atau viskoelastik) dari sampel yang sesuai dengan menggunakan metode Analisis Mekanik Dinamis (Dynamic Mechanical Analysis/DMA). modulus kompleks (G*) sebagai fungsi suhu. Sistem yang stabil secara termal harus menunjukkan perilaku siklus yang serupa karena struktur mikro seharusnya tidak berubah. Untuk sampel yang tidak stabil secara termal, siklus suhu akan menyebabkan Modulus KompleksModulus kompleks terdiri dari dua komponen, yaitu modulus penyimpanan dan modulus kehilangan. Modulus penyimpanan (atau modulus Young) menggambarkan kekakuan dan modulus kehilangan menggambarkan perilaku redaman (atau viskoelastik) dari sampel yang sesuai dengan menggunakan metode Analisis Mekanik Dinamis (Dynamic Mechanical Analysis/DMA). modulus kompleks memiliki ketergantungan suhu yang berbeda pada setiap siklus termal.

Tabel 5: Kondisi pengujian

Kesimpulan Ketergantungan Suhu

Pengujian ini menunjukkan metodologi dan data untuk Stabilitas TermalSuatu bahan dikatakan stabil secara termal jika tidak terurai di bawah pengaruh suhu. Salah satu cara untuk menentukan stabilitas termal suatu zat adalah dengan menggunakan TGA (penganalisis termogravimetri). stabilitas termal untuk dua formulasi krim topikal.

Ringkasan

Serangkaian tiga pengujian pada rheometer rotasi Kinexus dapat digunakan untuk secara otomatis mengkarakterisasi keempat persyaratan FDA untuk sampel krim topikal. Selain itu, jika pengujian dilakukan mulai dari yang paling tidak merusak dan diakhiri dengan yang paling merusak, semuanya dapat dilakukan dengan satu kali pemuatan sampel tanpa keterlibatan pengguna di antara langkah pemuatan dan pembersihan. Pertama-tama adalah Uji Sapuan Amplitudo dan Sapuan Frekuensi, diikuti dengan uji Tegangan Luluh dan Kurva Aliran Viskometri. Dengan menggunakan rheometer Kinexus, Anda dapat menggunakan urutan berikut:

1) Osilasi_0006 Sapuan amplitudo dengan LVR ditambah sapuan frekuensi SaringRegangan menggambarkan deformasi material, yang dibebani secara mekanis oleh gaya atau tekanan eksternal. Senyawa karet menunjukkan sifat mulur, jika beban statis diterapkan.regangan dengan cross over.rseq

2) Toolkit_V003 Tegangan Hasil (Stress Ramp)

3) Tabel Laju Geser Toolkit_V001

Uji Sapuan Amplitudo Osilasi pada langkah 1 - C1) dirancang untuk berhenti secara otomatis ketika SaringRegangan menggambarkan deformasi material, yang dibebani secara mekanis oleh gaya atau tekanan eksternal. Senyawa karet menunjukkan sifat mulur, jika beban statis diterapkan.regangan hanya sedikit melebihi LVR sampel dan modulus turun> 1% untuk 5 titik berturut-turut. Hal ini mencegahnya untuk memecahkan sampel secara signifikan dan tentu saja tidak terlalu berat bagi material daripada memuat ulang sampel baru.

Pikiran Akhir

Pengambilan Sampel dan Reproduksibilitas

Seperti halnya pengujian lainnya, hasil yang diperoleh hanya sebaik sampel yang digunakan, sehingga pengambilan sampel harus mewakili sebagian besar bahan uji. Oleh karena itu, lebih baik mengambil sampel di tiga tempat atau lebih di lot untuk memastikan bahwa sampel mewakili keseluruhan. Juga merupakan hal yang normal untuk melakukan uji reproduktifitas pada setidaknya satu sampel tiga kali (atau lebih) untuk menetapkan keakuratan statistik dari teknik dan hasil pengujian.

Pengaturan Parameter Spesifikasi Kontrol Kualitas

Meskipun sudah umum untuk uji QC di beberapa area analisis lain memiliki spesifikasi lulus/gagal sebesar ±10% atau lebih, perlu dicatat bahwa dengan reologi, sebagian besar sifat material memiliki hubungan logaritma-mik. Oleh karena itu, mungkin mengejutkan untuk mendengar bahwa susu murni memiliki viskositas 20% lebih tinggi daripada air (misalnya), tetapi mendekati 400% dari viskositas air. Demikian pula, sulit untuk melihat perbedaan antara dua krim secara manual jika sebuah krim memiliki viskositas kurang dari dua kali viskositas krim lainnya. Oleh karena itu, sangat tidak disarankan untuk menetapkan spesifikasi yang terlalu ketat untuk kontrol kualitas.

Rheometer NETZSCH Kinexus dapat digunakan untuk mengkarakterisasi sifat krim topikal secara akurat dengan akurasi, reproduktifitas, dan keterlibatan pengguna yang minimal. Oleh karena itu, teknik yang kuat ini dapat digunakan untuk mengoptimalkan formulasi saat ini dan membuat produk baru sesuai dengan peraturan FDA untuk pengajuan ANDA.