Az FDA reológiai vizsgálati követelményeinek teljesítése a helyi krémekre vonatkozó rövidített új gyógyszer iránti kérelmek (ANDA) esetében

Bevezetés

Az Egyesült Államokban, ha egy gyártó egy szabadalmaztatás alatt álló gyógyszer generikus változatát kívánja létrehozni, akkor számos, az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (^FDA1) által előírt követelménynek kell megfelelnie. Ezek közé tartoznak a Q1, Q2 és Q3 lépések, ahol a Q1 azt mutatja, hogy az új gyógyszer ugyanazokat az összetevőket tartalmazza, mint a referencialistán szereplő gyógyszer (RLD). A Q2 azt mutatja, hogy ezek az összetevők összetétele és mennyisége ±5%-ban megegyezik, a Q3 pedig azt, hogy fizikai tulajdonságaik, például részecskeméretük, reológiájuk, polimorf formájuk stb. megegyezik. A részecskeméret-eloszlásnak és a reológiának megközelítőleg meg kell egyeznie az eredeti innovatív gyógyszer (OID) részecskeméret-eloszlásával és reológiájával, mivel a helyi krém felszívódási ideje és jellemzői szorosan kapcsolódnak a termék részecskeméretéhez és reológiájához, ahol a kisebb részecskék és az alacsonyabb viszkozitású anyagok gyorsabb felszívódást tesznek lehetővé.

¹ Ez az alkalmazási előírás nem értelmezhető úgy, hogy az amerikai FDA nézeteit vagy politikáját képviseli.

Reológiai jellemzés

A reológiai jellemzés magában foglalja a folyáshatárt, a viszkozitás-áramlási görbét és a viszkoelasztikus tulajdonságokat (mérések oszcillációs üzemmódban) annak bizonyítására, hogy az új készítmény megközelítőleg ugyanúgy fog viselkedni, mint az OID. A következő oldalakon több példát mutatunk be ilyen vizsgálatokra. Más vizsgálatok is hasznosak lehetnek, de nem kötelezőek, mint például a C3. szakaszban bemutatott HőstabilitásEgy anyag hőstabil, ha a hőmérséklet hatására nem bomlik el. Egy anyag hőstabilitásának meghatározására a TGA (termogravimetriás analizátor) egyik módja. hőstabilitás (fagyasztás-Olvadási hőmérsékletek és EnthalpiákEgy anyag fúziós entalpiája, más néven látens hő, annak az energiabevitelnek, jellemzően hőnek a mértéke, amely ahhoz szükséges, hogy egy anyag szilárd állapotból folyékony állapotba kerüljön. Egy anyag olvadáspontja az a hőmérséklet, amelyen szilárd (kristályos) állapotból folyékony (izotróp olvadék) állapotot vált.olvadás, meleg-hideg klíma) és a nyírást követő újjáépülési idő. Ezeket a vizsgálatokat a NETZSCH Kinexus reométerrel is el lehet végezni, néha akár egyetlen mintaterhelésen is.

A következő oldalakon több példát mutatunk be ilyen vizsgálatokra. Más vizsgálatok is hasznosak lehetnek, de nem kötelezőek, mint például a C3. szakaszban bemutatott HőstabilitásEgy anyag hőstabil, ha a hőmérséklet hatására nem bomlik el. Egy anyag hőstabilitásának meghatározására a TGA (termogravimetriás analizátor) egyik módja. hőstabilitás (fagyasztás-Olvadási hőmérsékletek és EnthalpiákEgy anyag fúziós entalpiája, más néven látens hő, annak az energiabevitelnek, jellemzően hőnek a mértéke, amely ahhoz szükséges, hogy egy anyag szilárd állapotból folyékony állapotba kerüljön. Egy anyag olvadáspontja az a hőmérséklet, amelyen szilárd (kristályos) állapotból folyékony (izotróp olvadék) állapotot vált.olvadás, meleg-hideg klíma) és a nyírást követő újjáépülési idő. Ezeket a vizsgálatokat a NETZSCH Kinexus reométerrel is el lehet végezni, néha akár egyetlen mintaterhelésen is.

A1) A folyáshatár meghatározása a helyi krémekben

Bevezetés

Az anyag folyáshatára a folyás megindításához szükséges feszültség, és összefügg az anyag nyugalmi állapotban lévő konzisztenciájával, a tárolás közbeni üledékképződéssel szembeni ellenállással, valamint az anyag szivattyúzásához vagy szétterítéséhez szükséges nyomással. A feszültség alkalmazásakor a folyáshatárral rendelkező minta kezdetben rugalmas szilárd anyagként viselkedik. A pillanatnyi viszkozitás növekedni látszik, mivel minél nagyobb feszültséget alkalmazunk a mintára, annál jobban ellenáll a minta az áramlásnak. A Termelési feszültségA folyási feszültséget úgy határozzák meg, mint azt a feszültséget, amely alatt nem következik be áramlás; a szó szoros értelmében nyugalmi állapotban gyenge szilárd anyagként, folyékony anyagként viselkedik, amikor folyik.folyáshatár elérésekor a minta áramlani kezd, és a mért viszkozitás gyorsan csökken. A viszkozitási görbe csúcsa tehát a minta Termelési feszültségA folyási feszültséget úgy határozzák meg, mint azt a feszültséget, amely alatt nem következik be áramlás; a szó szoros értelmében nyugalmi állapotban gyenge szilárd anyagként, folyékony anyagként viselkedik, amikor folyik.folyáshatárát jelzi.

Tolmácsolás

Az 1. ábrán látható eredmények feltételeit az 1. táblázat foglalja össze. Az 1. ábrán az A minta 100 Pa folyási feszültséget mutatott, és ezért valamivel jobban ellenáll a szivattyúzásnak vagy áramlásnak, mint a B minta, amely 60 Pa folyási feszültséget mutatott.

Táblázat: Vizsgálati feltételek

A helyi krémek olaj és víz keveréke az alap. Két különböző eljárással, de ugyanazokkal az összetevőkkel készülnek. Az egyik módot olaj-vízben emulziónak, a másikat pedig víz-olajban emulziónak nevezik. Szteroidok, hidratálószerek és antibiotikumok, pl. hidrokortizon felvitelére használják, és gyógyíthatnak bizonyos bőrbetegségeket, például ekcémát, pikkelysömört és bőrgyulladást. Továbbá segíthetnek az élesztőgomba-fertőzések megszüntetésében és a hormonok pótlásában.

https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage

Következtetés Termelési feszültség

A minta folyáshatára megmutatja, hogyan viselkedik nyugalmi állapotban. Mivel ezek a mérések általában logaritmikus nagyságrendűek, fontos, hogy ne várjunk túl szoros egyezést az új gyógyszer és az OID-formulák Termelési feszültségA folyási feszültséget úgy határozzák meg, mint azt a feszültséget, amely alatt nem következik be áramlás; a szó szoros értelmében nyugalmi állapotban gyenge szilárd anyagként, folyékony anyagként viselkedik, amikor folyik.folyáshatárértékei között.

A2) A "csúszás" leküzdése a koncentrált szuszpenziók jellemzésekor

Bevezetés

A koncentrált szuszpenziók, például az itt bemutatott helyi krémek mérésekor gyakori probléma, hogy a minta a szokásos lamináris nyírás helyett csúszni kezd. A csúszás mind a felső, mind az alsó felületen előfordulhat, amint azt a 2. ábra mutatja.

A csúszás oka vagy az, hogy az anyag helyi feszültség által kiváltott fázisváltozáson megy keresztül, vagy pedig az, hogy a folyékony fázis elválik a minta tömegétől, és csúszósíkot képez. Érdesített vagy fogazott mérőrendszerek alkalmazásával csökkenthetjük, sőt gyakran teljesen kiküszöbölhetjük a csúszást. A fogazás lehetővé teszi, hogy a feszültséget a minta nagyobb felületén alkalmazzuk, és üregeket biztosít a szétváló folyadékok befogadására.

Tolmácsolás

A minta áramlási tulajdonságait először egy hagyományos párhuzamos lemezes mérőrendszerrel mérik. Az így kapott görbe, lásd a 3. ábrát, "dupla térd" (két különálló csepp a piros viszkozitási görbén), ami a minta csúszását jelzi. Ez azért van, mert a minta a nyírás hatására némi szétváláson megy keresztül, és a folytonos fázis a lemezfelületek közelében egy alacsonyabb viszkozitású régiót okoz, ami a lamináris áramlás helyett csúszást tesz lehetővé. A minta fogazott lemezekkel történő újrafuttatása lehetővé teszi, hogy a szétválasztott folytonos fázisú anyag a hornyokba kerüljön anélkül, hogy a minta megcsúszna. A viszkozitási görbe már nem tartalmazza a kettős térdet, és egy hagyományosabb nyírási vékonyodási profil jön létre.

Az álló síkfelület most a hézagbeállítás céljából a fogazás csúcsai, amint az a fenti c) ábrán látható. Ha csak a felső lemez van fogazva, akkor a csúszás könnyen folytatódhat az alsó lemezen helyette, ezért mind a felső, mind az alsó lemezen érdesített vagy fogazott lemezeket kell használni.

Következtetés Csúszás

A csúszás koncentrált részecske-szuszpenziókban és nyíróhatás okozta olvadásra hajlamos anyagokban fordulhat elő. Csúszás gyanúja esetén a minta vizsgálatához érdesített vagy fogazott mérőrendszert kell használni. Ha az érdesített és a sima lemezek eredményei megegyeznek, akkor nem áll fenn csúszás.

B) A viszkozitás áramlási jellemzőinek mérése

Bevezetés

A helyi krémeket általában úgy állítják össze, hogy alacsony nyírási sebességnél magas, magas nyírási sebességnél pedig alacsony viszkozitásúak legyenek. Az alacsony nyírásnál kissé magasabb viszkozitás jó tárolhatóságot biztosít a krémnek, és esztétikailag kellemes, míg ha a krém nyugalmi állapotban alacsony viszkozitású, akkor tároláskor instabillá válhat, és szétválhat. Az alacsony viszkozitás magas nyírási sebességnél lehetővé teszi, hogy a termék dörzsöléskor gyorsabban felszívódjon a bőrbe, míg az itt magasabb viszkozitású termék gátló krémként működhet, mivel vastagabb bevonatot hagy.

Tolmácsolás

A 4. ábrán látható eredmények feltételeit a 2. táblázat tartalmazza. A 4. ábra eredményei azt mutatják, hogy az "A" minta nagyon magas viszkozitással rendelkezik alacsony arányok mellett, ami azt jelzi, hogy szilárd, jó testű termékről van szó. Viszkozitása azonban magasabb sebességeknél drámaian lecsökkent, és híg folyadékká vált. Az A minta ezért valószínűleg könnyen felszívódna a bőrbe is, így ideális hatóanyag-leadó hordozó krém lenne.

Táblázat: Vizsgálati feltételek

Következtetés Viszkozitás áramlás

A B minta viszkozitása alacsony nyírási sebességnél nem volt elég magas ahhoz, hogy jó tárolási stabilitási tulajdonságokkal rendelkezzen. Hasonlóképpen, magas nyírási viszkozitása nem lehet elég alacsony ahhoz, hogy jól felszívódjon a bőrbe.

C) A viszkoelasztikus tulajdonságok meghatározása

C1) Zselésedési szilárdság meghatározása

Bevezetés

Ebben a vizsgálatban mindkét mintát szinuszosan növekvő feszültségnek teszik ki. Miközben a minta szerkezete megmarad, a G* Komplex modulusA komplex modulus két komponensből, a tárolási és a veszteségmodulból áll. A tárolási modulus (vagy Young-modulus) a merevséget, a veszteségmodul pedig a megfelelő minta csillapítási (vagy viszkoelasztikus) viselkedését írja le a dinamikus mechanikai analízis (DMA) módszerével. komplex modulus - a merevség mérőszáma - állandó marad. Amikor azonban a krém intermolekuláris erőit legyőzi a rezgő feszültség, a minta szétesik, és a modulus csökken.

Tolmácsolás

Az 5. ábrán látható eredményekhez szükséges vizsgálati feltételeket a 3. táblázat tartalmazza. Az 5. ábrán a B. helyi krémminta sokkal rövidebb lineáris viszkoelasztikus tartományt adott, mint az A. minta, ezért rezgések és small mozgások hatására sokkal könnyebben szétesik. A lineáris viszkoelasztikus régió hossza jól jelzi a gél stabilitását is, hogy ellenálljon a szedimentációnak.

Táblázat: Vizsgálati feltételek

Következtetés Zselésedési szilárdság

Egy viszonylag gyors amplitúdó-söprési kísérletből meg lehet állapítani a gél szilárdságát és modulusát. Ez tehát felhasználható a gélképző anyagok és más összetevők adagolásának optimalizálására.

C2) Gélek és krémek jellemzése oszcillációval Frekvenciasöprésekkel

Bevezetés

A minta lineáris viszkoelasztikus tartományában (LVR) végzett frekvenciapásztázással jellemezhetők a gél, krém vagy oldat viszkoelasztikus tulajdonságai. Ha egy anyag erős részecske-részecske vagy csepp-csepp taszítással rendelkezik, mint például az A minta, akkor gélszerű szerkezetet mutat, és a Rugalmassági modulusA komplex modulus (rugalmas komponens), tárolási modulus vagy G', a minták "valós" része a teljes komplex modulus. Ez a rugalmas komponens jelzi a mérendő minta szilárd, vagy fázisban lévő válaszát. rugalmassági modulus (G') dominál a Viszkózus modulusA komplex modulus (viszkózus komponens), a veszteségmodulus vagy G'' a minták "képzeletbeli" része a teljes komplex modulus. Ez a viszkózus komponens jelzi a mérendő minta folyadékszerű vagy fázison kívüli válaszát. viszkózus modulus (G") felett. Az ilyen típusú taszítóan stabil rendszerre jellemző, hogy a viszkoelasztikus tulajdonságok a frekvenciával csak kis mértékben változnak, ahogyan az az A minta esetében látható.

A gél adalékanyag hozzáadásával stabilizált anyagok esetében előfordulhat, hogy a túl sok adalékanyag miatt az anyag szinerézisbe kerül, ahol a folyékony fázis idővel kilép a gél tömegéből. Ebben az esetben előnyösebb a kissé gyengébb szerkezet.

Tolmácsolás

A 6. ábrán látható eredmények vizsgálati körülményeit a 4. táblázat foglalja össze. Egy viszkózus anyagban, mint a B minta, a Viszkózus modulusA komplex modulus (viszkózus komponens), a veszteségmodulus vagy G'' a minták "képzeletbeli" része a teljes komplex modulus. Ez a viszkózus komponens jelzi a mérendő minta folyadékszerű vagy fázison kívüli válaszát. viszkózus modulus (G", kék) dominál a Rugalmassági modulusA komplex modulus (rugalmas komponens), tárolási modulus vagy G', a minták "valós" része a teljes komplex modulus. Ez a rugalmas komponens jelzi a mérendő minta szilárd, vagy fázisban lévő válaszát. rugalmassági modulus (G', piros) felett, és mindkettő frekvenciafüggést mutat. Lehetőség van reverzibilis hálózatra is, amely a frekvencia egyik szélsőértékénél rugalmas, a másik szélsőértékénél viszkózus tulajdonságokat ad. Ha egy anyagnak jó tárolási stabilitást kell biztosítania, akkor általában alacsony frekvenciákon rugalmasan dominánsnak kell lennie.

4. táblázat: Vizsgálati feltételek

A szinerézis a folyadék kivonása vagy kiszorítása a gélből anélkül, hogy a gélszerkezet ennek következtében összeomlana. Ez a kiáramlás olyan gélek hosszabb ideig tartó állása (öregedése) során következik be, amelyek fázisai (gélképző és folyadék) között magas határfelületi feszültség uralkodik. Az egyes fázisok sűrűsödése csökkenti a határfelületet (példa: a savó összegyűlése a joghurt felületén).

Következtetés Oszcillációs frekvencia sweep

Egy viszonylag gyors frekvenciasöprési kísérletből megállapítható a gél szilárdsága, modulusa és feldolgozási jellemzői. Ezek az adatok tehát felhasználhatók a megfelelő gélképző anyagok meghatározására és a készítmények optimalizálására.

C3) A hőmérsékletfüggőség jellemzése

Bevezetés

A helyi krémek viszkozitása jelentősen változhat a hőmérséklet függvényében. A gyógyszeripari és testápolási termékek hosszú távú stabilitásának hagyományos módszerekkel történő értékelése fárasztó és időigényes lehet, azonban a reométer használata ezt sokkal egyszerűbbé teszi. A vizsgálat megtervezésekor figyelembe kell vennünk azokat a környezeti körülményeket, amelyekkel a termék valószínűleg találkozik az élettartama során, azaz a szállítás során a fagypont alatti hőmérséklettől akár 50 °C-ig terjedő hőmérsékletet is. Ilyen körülmények között a termékek romolhatnak, és vizuálisan elfogadhatatlanná és/vagy kevésbé hatékonnyá válhatnak.

Tolmácsolás

Az 5. táblázat a 7. ábrán látható kísérleti eredmények mérési feltételeit mutatja. Az ilyen termékek hőmérsékleti stabilitásának meghatározásához a termék reológiai viselkedését több hőmérsékleti cikluson keresztül kell nyomon követni. Ezt a legjobban a Komplex modulusA komplex modulus két komponensből, a tárolási és a veszteségmodulból áll. A tárolási modulus (vagy Young-modulus) a merevséget, a veszteségmodul pedig a megfelelő minta csillapítási (vagy viszkoelasztikus) viselkedését írja le a dinamikus mechanikai analízis (DMA) módszerével. komplex modulus (G*) hőmérséklet függvényében történő megfigyelésével lehet értékelni. Egy hőstabil rendszernek hasonló ciklikus viselkedést kell mutatnia, mivel a mikroszerkezet nem változhatott. Hőstabil minták esetében a hőmérsékletciklusok hatására a Komplex modulusA komplex modulus két komponensből, a tárolási és a veszteségmodulból áll. A tárolási modulus (vagy Young-modulus) a merevséget, a veszteségmodul pedig a megfelelő minta csillapítási (vagy viszkoelasztikus) viselkedését írja le a dinamikus mechanikai analízis (DMA) módszerével. komplex modulus minden egyes hőciklusban más-más hőmérsékletfüggést mutat.

Táblázat: Vizsgálati feltételek

Következtetés Hőmérsékletfüggőség

Ez a vizsgálat két helyi krémkészítmény HőstabilitásEgy anyag hőstabil, ha a hőmérséklet hatására nem bomlik el. Egy anyag hőstabilitásának meghatározására a TGA (termogravimetriás analizátor) egyik módja. hőstabilitásának módszertanát és adatait mutatja be.

Összefoglaló

A Kinexus rotációs reométeren végzett három vizsgálatból álló sorozat segítségével automatikusan jellemezhető mind a négy FDA-követelmény egy helyi krémmintával szemben támasztott követelmény. Továbbá, ha a vizsgálatokat a legkevésbé rombolóval kezdve és a legrombolóbbal befejezve végzik el, akkor mindegyiket el lehet végezni a minta egyszeri betöltésével, a betöltési és a tisztítási lépések között a felhasználó közreműködése nélkül. Ez lenne először az amplitúdó-söprés és a frekvencia-söprés tesztek, majd a Termelési feszültségA folyási feszültséget úgy határozzák meg, mint azt a feszültséget, amely alatt nem következik be áramlás; a szó szoros értelmében nyugalmi állapotban gyenge szilárd anyagként, folyékony anyagként viselkedik, amikor folyik.folyáshatár és a viszkozmetikai áramlási görbe tesztek. A Kinexus reométer használatával a következő szekvenciákat használhatja:

1) Oszcilláció_0006 Amplitúdó sweep LVR-rel plus strain frequency sweep with Keresztezési pontA reológiai vizsgálatokban, mint például a frekvenciapásztázás vagy az idő/hőmérséklet pásztázás, a keresztezési pont egy kényelmes referenciapont a minta "átmeneti" pontjának jelzésére. cross over.rseq

2) Toolkit_V003 Folyási feszültség (feszültségrámpa)

3) Toolkit_V001 Nyírási sebesség táblázat

Az oszcillációs Amplitude Sweep vizsgálatot az 1. lépésben - C1) úgy tervezték, hogy automatikusan leálljon, amikor a nyúlás csak kis mértékben haladja meg a minta LVR értékét, és a modulus 5 egymást követő ponton >1%-kal csökken. Ez megakadályozza, hogy a minta jelentősen megtörjön, és minden bizonnyal kevésbé megterhelő az anyag számára, mint egy új minta újratöltése.

Végső gondolatok

Mintavételezés és reprodukálhatóság

Mint minden vizsgálat esetében, a kapott eredmények csak annyira jók, amennyire a felhasznált minta, ezért a mintavételnek reprezentatívnak kell lennie a vizsgált anyag nagy részére nézve. Ezért célszerű a tétel három vagy több helyéről mintát venni, hogy a minták az egészet képviseljék. Az is szokásos, hogy a reprodukálhatósági vizsgálatot legalább az egyik mintán három (vagy több) alkalommal végezzük el a technika és a vizsgálati eredmények statisztikai pontosságának megállapítása érdekében.

A minőségellenőrzési specifikációs paraméterek beállítása

Míg más analitikai területeken gyakori, hogy a minőségellenőrzési tesztek esetében a megfelelési/nem megfelelési specifikáció ±10% vagy annál nagyobb, meg kell jegyezni, hogy a reológia esetében a legtöbb anyagtulajdonság logaritmikus összefüggésekkel rendelkezik. Ezért meglepő lehet, ha azt halljuk, hogy ahelyett, hogy a teljes tej viszkozitása 20%-kal magasabb lenne, mint a vízé (például), inkább a víz viszkozitásának 400%-ához áll közelebb. Hasonlóképpen, két krém között kézzel nehéz különbséget tenni, ha az egyik krém viszkozitása kevesebb, mint kétszerese a másikénak. Ezért erősen el kell tanácsolni, hogy a minőségellenőrzéshez önkényesen szigorú előírásokat határozzanak meg.

A NETZSCH Kinexus reométert a helyi krémek tulajdonságainak pontos jellemzésére lehet használni, pontossággal, reprodukálhatósággal és a felhasználó minimális bevonásával. Ez a robusztus technika ezért felhasználható a jelenlegi formulációk optimalizálására és új termékek létrehozására az ANDA-beadványokra vonatkozó FDA-előírásoknak megfelelően.