Úvod
Pokud chce výrobce v USA vytvořit generickou verzi nepatentovaného léku, musí splnit několik požadavků vydaných americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA1). Patří mezi ně kroky Q1, Q2 a Q3, přičemž Q1 prokazuje, že nový lék obsahuje stejné složky jako referenční lék (RLD). Q2 ukazuje, že tyto složky mají stejné složení a množství ±5 %, a Q3 ukazuje, že mají stejné fyzikální vlastnosti, jako je velikost částic, reologie, polymorfní forma atd. Distribuce velikosti částic a reologie musí přibližně odpovídat distribuci částic a reologii originálního inovovaného léčiva (OID), protože doba absorpce a vlastnosti topického krému úzce souvisí s velikostí částic a reologií produktů, kdy menší částice a materiály s nižší viskozitou umožňují rychlejší absorpci.
1 Tato aplikační poznámka by neměla být vykládána jako vyjádření názorů nebo politiky US FDA.
Reologická charakterizace
Reologická charakteristika zahrnuje Mez kluzuMez kluzu je definována jako napětí, pod nímž nedochází k toku; v klidu se chová doslova jako slabá pevná látka a při poddajnosti jako kapalina.mez kluzu, křivku toku viskozity a viskoelastické vlastnosti (měření v oscilačním režimu), aby se prokázalo, že nový přípravek bude fungovat přibližně stejně jako OID. Několik příkladů takových zkoumání bude uvedeno na následujících stránkách. Užitečné mohou být i další zkoušky, které však nejsou povinné, například Tepelná stabilitaMateriál je tepelně stabilní, pokud se vlivem teploty nerozkládá. Jedním ze způsobů, jak určit tepelnou stabilitu látky, je použití termogravimetrického analyzátoru (TGA). tepelná stabilita (zmrazování a rozmrazování, klima za horka a chladu), jak je uvedeno v oddíle C3, a doba odeznění po střihu. Tyto zkoušky lze rovněž provádět pomocí reometru NETZSCH Kinexus a někdy dokonce jen na jedné zátěži vzorku.
Několik příkladů takových zkoušek bude uvedeno na následujících stránkách. Užitečné mohou být i další zkoušky, které však nejsou povinné, jako je Tepelná stabilitaMateriál je tepelně stabilní, pokud se vlivem teploty nerozkládá. Jedním ze způsobů, jak určit tepelnou stabilitu látky, je použití termogravimetrického analyzátoru (TGA). tepelná stabilita (zmrazování a rozmrazování, klima za horka a chladu), jak je uvedeno v oddíle C3, a doba obnovy po střihání. Tyto zkoušky lze rovněž provádět pomocí reometru NETZSCH Kinexus a někdy dokonce jen na jedné zátěži vzorku.
A1) Stanovení meze kluzu u lokálních krémů
Úvod
Mez kluzuMez kluzu je definována jako napětí, pod nímž nedochází k toku; v klidu se chová doslova jako slabá pevná látka a při poddajnosti jako kapalina.Mez kluzu materiálu je napětí potřebné k tomu, aby materiál začal téct, a souvisí s jeho konzistencí v klidu, odolností proti sedimentaci při skladování a také s tlakem potřebným k čerpání nebo rozprostření materiálu. Při působení napětí se vzorek s mezí kluzu zpočátku chová jako pružné těleso. Zdá se, že okamžitá viskozita se zvyšuje, protože čím větší napětí na vzorek působí, tím více se vzorek brání toku. Po dosažení meze kluzu začne vzorek téct a naměřená viskozita rychle klesá. Vrchol viskozitní křivky tedy udává Mez kluzuMez kluzu je definována jako napětí, pod nímž nedochází k toku; v klidu se chová doslova jako slabá pevná látka a při poddajnosti jako kapalina.mez kluzu vzorku.
Výklad
Podmínky pro výsledky zobrazené na obrázku 1 jsou shrnuty v tabulce 1. Obrázek 1, vzorek A, vykázal Mez kluzuMez kluzu je definována jako napětí, pod nímž nedochází k toku; v klidu se chová doslova jako slabá pevná látka a při poddajnosti jako kapalina.mez kluzu 100 Pa, a proto bude odolávat čerpání nebo proudění o něco více než vzorek B, který vykázal Mez kluzuMez kluzu je definována jako napětí, pod nímž nedochází k toku; v klidu se chová doslova jako slabá pevná látka a při poddajnosti jako kapalina.mez kluzu 60 Pa.
Tabulka 1: Zkušební podmínky
| Vzorky | Lokální krém |
| Geometrie | Systém kuželových nebo paralelních destiček 40 mm s lapačem rozpouštědel |
| Teplota | 25°C |
Použitá sekvence: Toolkit_V003 | 1 - 200 Pa, lineární škálování nahoru |
| Doba náběhu | 30 sekund |
Lokální krémy jsou směsí oleje a vody pro základ. Jsou vytvářeny dvěma různými postupy, ale se stejnými složkami. Jeden způsob se nazývá emulze olej ve vodě a druhý emulze voda v oleji. Používají se k aplikaci steroidů, hydratačních přípravků a antibiotik, např. hydrokortizonu, a mohou léčit některá kožní onemocnění, jako jsou ekzémy, lupénka a dermatitida. Dále mohou pomoci při odstraňování kvasinkových infekcí a nahrazovat hormony.
https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage
Závěr Výnosové napětí
Mez kluzuMez kluzu je definována jako napětí, pod nímž nedochází k toku; v klidu se chová doslova jako slabá pevná látka a při poddajnosti jako kapalina.Mez kluzu vzorku ukazuje, jak se bude chovat v klidu. Vzhledem k tomu, že tato měření mají obvykle logaritmickou velikost, je důležité neočekávat příliš těsnou shodu v hodnotách meze kluzu nového léčiva a přípravků OID.
A2) Překonání "skluzu" při charakterizaci koncentrovaných suspenzí
Úvod
Častým problémem při měření koncentrovaných suspenzí, jako jsou například krémy pro lokální použití, jak je znázorněno na obrázku, je to, že místo normálního laminárního střihu začne vzorek klouzat. Ke skluzu může dojít jak na horním, tak na dolním povrchu, jak je znázorněno na obrázku 2.
Klouzání je způsobeno buď tím, že materiál prochází lokální fázovou změnou vyvolanou napětím, nebo tím, že se kapalná fáze oddělí od většiny vzorku a vytvoří kluznou rovinu. Použitím zdrsněných nebo vroubkovaných měřicích systémů můžeme skluz omezit a často zcela eliminovat. Vroubkování umožňuje aplikovat napětí na větší plochu vzorku a poskytuje dutiny pro případné oddělování kapalin.
Výklad
Průtokové vlastnosti vzorku se nejprve změří pomocí běžného paralelního měřicího systému. Výsledná křivka, viz obrázek 3, vykazuje "dvojité koleno" (dvě jednotlivé kapky na červené viskozitní křivce), což svědčí o skluzu vzorku. Je to proto, že vzorek prochází určitou separací při smyku a kontinuální fáze způsobuje oblast s nižší viskozitou v blízkosti povrchů desek, což umožňuje, že vzorek spíše sklouzává, než aby proudil laminárně. Opětovné spuštění vzorku s vroubkovanými deskami umožňuje, aby se oddělený materiál kontinuální fáze umístil v drážkách, aniž by došlo ke sklouznutí vzorku. Viskozitní křivka již neobsahuje dvojité koleno a vzniká konvenčnější profil smykového ztenčení.
Stacionární rovinná plocha je nyní vrcholem vroubků pro účely nastavení mezery, jak je znázorněno na obrázku c) výše. Pokud je vroubkovaná pouze horní deska, může prokluz místo toho snadno pokračovat na spodní desce, proto by se měly používat zdrsněné nebo vroubkované horní i spodní desky.
Skluz v závěru
K prokluzování může docházet u koncentrovaných suspenzí částic a materiálů náchylných k tavení vyvolanému smykem. Při podezření na skluz je třeba ke zkoušce vzorku použít zdrsněný nebo vroubkovaný měřicí systém. Pokud by výsledky z drsněných i hladkých desek byly shodné, k žádnému skluzu by nedocházelo.
B) Měření viskozitních charakteristik proudění
Úvod
Krémy pro lokální použití mají obecně vysokou viskozitu při nízkém střihu a nízkou viskozitu při vysokém střihu. Mírně vyšší viskozita při nízkých střihových rychlostech dává krému dobrou stabilitu při skladování a je esteticky příjemná, zatímco pokud má krém v klidovém stavu nízkou viskozitu, může být při skladování nestabilní a dochází k jeho separaci. Nízká viskozita při vysokých smykových rychlostech umožňuje, aby se výrobek při vtírání rychleji vstřebával do pokožky, zatímco výrobek s vyšší viskozitou zde může působit jako bariérový krém, protože zanechá silnější vrstvu.
Výklad
Podmínky výsledků zobrazených na obrázku 4 jsou uvedeny v tabulce 2. Výsledky na obrázku 4 ukazují, že vzorek A má velmi vysokou viskozitu při nízkých rychlostech, což naznačuje, že se jedná o pevný, dobře těsnící výrobek. Jeho viskozita však při vyšších rychlostech dramaticky klesá a stává se řídkou kapalinou. Vzorek A by se tedy pravděpodobně snadno vstřebával i do kůže, což z něj činí ideální krém pro nosiče léčiv.
Tabulka 2: Zkušební podmínky
| Geometrie | Kuželový nebo paralelní deskový systém 40 mm s lapačem rozpouštědel |
| Mezera | 500 μm nebo kuželová mezera |
| Teplota | 27 °C (~ teplota povrchu těla) |
Použitá sekvence: Toolkit_V001 Tabulka smykové rychlosti | 0.1 - 200 1/s, nahoru, logaritmicky škálování, s fitováním modelu podle mocninného zákona |
C) Stanovení viskoelastických vlastností
C1) Stanovení pevnosti v želatinaci
Úvod
Při této zkoušce jsou oba vzorky vystaveny sinusově rostoucímu napětí. Zatímco struktura vzorku zůstává zachována, Komplexní modulKomplexní modul se skládá ze dvou složek, a to z modulu skladovatelnosti a modulu ztrát. Skladovací modul (neboli Youngův modul) popisuje tuhost a ztrátový modul popisuje tlumicí (neboli viskoelastické) chování příslušného vzorku pomocí metody dynamické mechanické analýzy (DMA). komplexní modul G* - měřítko tuhosti - zůstává konstantní. Když však mezimolekulární síly krému překonají oscilační napětí, vzorek se rozpadne a modul přetvárnosti klesne.
Výklad
Zkušební podmínky pro výsledky zobrazené na obrázku 5 jsou uvedeny v tabulce 3. Na obrázku 5 vzorek topického krému B poskytl mnohem kratší lineární viskoelastickou oblast než vzorek A, a proto se při vibracích a pohybech small mnohem snadněji rozpadne. Délka lineární viskoelastické oblasti je také dobrým ukazatelem stability gelu, který odolává sedimentaci.
Tabulka 3: Zkušební podmínky
| Vzorky | Gely na hojení ran, lokální gely atd. |
| Geometrie | Systém kuželových nebo paralelních destiček 40 mm s lapačem rozpouštědel |
| Teplota | 25°C |
Oscilace_0006_Amplituda sweep s LVR plus deformace frekvenční prosakování s křížem over.rseq | 0.1 - 100 Pa, nahoru, logaritmické škálování |
Závěr Síla želírování
Poměrně rychlý experiment s amplitudou může ukázat pevnost gelu a jeho modul. Toho lze proto využít k optimalizaci dávkování gelotvorných činidel a dalších složek.
C2) Charakterizace gelů a krémů pomocí oscilací Frekvenční snímky
Úvod
K charakterizaci viskoelastických vlastností gelu, krému nebo roztoku lze použít frekvenční měření v lineární viskoelastické oblasti vzorku (LVR). Pokud má materiál silné odpuzování mezi částicemi nebo mezi kapkami, jako je tomu u vzorku A, bude vykazovat gelovou strukturu a Modul pružnostiKomplexní modul pružnosti (pružná složka), modul skladování nebo G' je "reálná" část vzorků celkového komplexního modulu pružnosti. Tato pružná složka udává pevnou nebo fázovou odezvu měřeného vzorku. modul pružnosti (G') bude převažovat nad modulem viskozity (G"). Tento typ odpudivě stabilního systému se vyznačuje malou změnou viskoelastických vlastností s frekvencí, jak je znázorněno u vzorku A.
U materiálů, které jsou stabilizovány přídavkem přísady do gelu, se může stát, že příliš velké množství přísady způsobí, že materiál projde synerézou, při níž se kapalná fáze v průběhu času vylučuje z většiny gelu. V takovém případě je vhodnější o něco slabší struktura.
Výklad
Zkušební podmínky výsledků zobrazených na obrázku 6 jsou shrnuty v tabulce 4. U viskózního materiálu, jako je vzorek B, převažuje Viskozní modulKomplexní modul (viskózní složka), ztrátový modul nebo G'' je "imaginární" část vzorků celkového komplexního modulu. Tato viskózní složka udává kapalnou nebo nefázovou odezvu měřeného vzorku. modul viskozity (G", modrá barva) nad modulem pružnosti (G', červená barva) a oba vykazují frekvenční závislost. Je také možné získat reverzibilní síť, která dává elastické vlastnosti na jednom frekvenčním extrému a viskózní na druhém. Pokud je od materiálu požadována dobrá skladovací stabilita, musí být obecně při nízkých frekvencích dominantně elastický.
Tabulka 4: Zkušební podmínky
| Vzorky | Gely nebo krémy |
| Geometrie | Systém kuželových nebo paralelních desek 40 mm s lapačem rozpouštědel |
| Frekvenční rozsah | 10 - 0,1 Hz |
Oscilace_0006 Amplituda rozmítání s LVR plus deformace frekvenční rozmítání s křížem over.rse | 0.010 (nebo v LVR, jak bylo zjištěno z experimentu amplitudového rozmítání předtím) |
Syneréza je extrakce nebo vytlačování kapaliny z gelu, aniž by se struktura gelu v důsledku toho zhroutila. K tomuto vypouštění dochází při delším stání (stárnutí) gelů, mezi jejichž fázemi (gelovou předlohou a kapalinou) panuje vysoké mezifázové napětí. Zhušťování jednotlivých fází zmenšuje mezifázovou plochu (příklad: shromažďování syrovátky na povrchu jogurtu).
Závěr Frekvenční oscilace
Poměrně rychlý experiment s frekvenčním rozptylem může ukázat pevnost gelu, jeho modul a jeho zpracovatelské vlastnosti. Tyto údaje lze proto použít k určení vhodných gelotvorných činidel a k optimalizaci receptur.
C3) Charakterizace teplotní závislosti
Úvod
Viskozita lokálních krémů se může výrazně měnit s teplotou. Posuzování dlouhodobé stability farmaceutického výrobku a výrobku pro osobní hygienu tradičními metodami může být zdlouhavé a časově náročné, avšak použití reometru tuto činnost značně zjednodušuje. Při navrhování testu musíme vzít v úvahu podmínky prostředí, s nimiž se výrobek během své životnosti pravděpodobně setká, tj. případně pod bodem mrazu až po 50 °C při přepravě. Za takových podmínek se mohou výrobky zhoršit a stát se vizuálně nepřijatelnými a/nebo méně účinnými.
Výklad
V tabulce 5 jsou uvedeny podmínky měření pro výsledky experimentu zobrazené na obrázku 7. Pro stanovení teplotní stability těchto výrobků je nutné sledovat reologické chování výrobku v průběhu několika teplotních cyklů. To lze nejlépe posoudit sledováním komplexního modulu pružnosti (G*) v závislosti na teplotě. Teplotně stabilní systém by měl vykazovat podobné cyklické chování, protože mikrostruktura by se neměla změnit. U tepelně nestabilních vzorků způsobí teplotní cyklování, že Komplexní modulKomplexní modul se skládá ze dvou složek, a to z modulu skladovatelnosti a modulu ztrát. Skladovací modul (neboli Youngův modul) popisuje tuhost a ztrátový modul popisuje tlumicí (neboli viskoelastické) chování příslušného vzorku pomocí metody dynamické mechanické analýzy (DMA). komplexní modul bude mít v každém teplotním cyklu jinou teplotní závislost.
Tabulka 5: Zkušební podmínky
| Vzorky | Vzorky lokálních krémů a gelů |
| Geometrie | Systém kuželových nebo paralelních destiček 40 mm s lapačem rozpouštědel |
| Amplitudové měření před zkouškou | Deformace 0,01 % až 100 %, nahoru, logaritmické škálování, 7 bodů na každý bod
bodů za sebou. Poté se pro kmitání vezme deformace v LVR zkouška teplotní rampy. |
| Teplota | 10 až 50 °C (nárůst a pokles teploty) při rychlosti 3 °C/min |
Pořadí použití: rSolution_0018 Vyhodnocení tepelné stability výrobku pomocí teplotního cyklování.rseq | Deformace: 0,005 (nebo jak je odvozeno z výše uvedeného amplitudového měření), Frekvence: 1 Hz, Doba zpoždění: 1 sekunda, Doba čekání: 0 sekund |
Závěr Závislost na teplotě
Tato zkouška ukazuje metodiku a údaje o tepelné stabilitě dvou formulací krému pro lokální použití.
Souhrn
Pomocí série tří testů na rotačním reometru Kinexus lze automaticky charakterizovat všechny čtyři požadavky FDA na vzorek topického krému. Navíc, pokud se testy provádějí od nejméně destruktivního a končí nejvíce destruktivním, lze je všechny provést při jednom zatížení vzorku bez účasti uživatele mezi kroky zatížení a čištění. Nejprve by to byly zkoušky amplitudovým a frekvenčním švihem, po nichž by následovaly zkoušky meze kluzu a viskozimetrické křivky toku. Při použití reometru Kinexus můžete použít následující sekvence:
1) Oscillation_0006 Amplitude sweep with LVR plus strain frequency sweep with Bod přechoduPři reologických zkouškách, jako je například frekvenční nebo časově-teplotní měření, je bod křížení vhodným referenčním bodem, který označuje "přechodový" bod vzorku. cross over.rseq
2) Toolkit_V003 Yield Stress (Stress Ramp) (Mez kluzuMez kluzu je definována jako napětí, pod nímž nedochází k toku; v klidu se chová doslova jako slabá pevná látka a při poddajnosti jako kapalina.Mez kluzu (rampa napětí))
3) Toolkit_V001 Tabulka smykové rychlosti (Shear Rate Table)
Zkouška oscilací Amplitude Sweep v kroku 1 - C1) je navržena tak, aby se automaticky zastavila, když deformace jen mírně překročí LVR vzorku a modul přetvárnosti klesne o >1 % v 5 po sobě následujících bodech. Tím se zabrání výraznému porušení vzorku a je to pro materiál rozhodně méně namáhavé než opětovné načítání nového vzorku.
Závěrečné myšlenky
Odběr vzorků a reprodukovatelnost
Stejně jako u každého testování jsou získané výsledky tak dobré, jak dobrý je použitý vzorek, a proto musí být odběr vzorků reprezentativní pro většinu testovaného materiálu. Proto je vhodnější odebírat vzorky na třech nebo více místech šarže, aby bylo zajištěno, že vzorky reprezentují celek. Je také běžné provést zkoušku reprodukovatelnosti alespoň na jednom ze vzorků třikrát (nebo vícekrát), aby se zjistila statistická přesnost techniky a výsledků zkoušky.
Nastavení parametrů specifikace kontroly kvality
Zatímco v jiných oblastech analýzy je běžné, že test kontroly kvality má specifikaci vyhověl/nevyhověl v rozmezí ±10 %, je třeba poznamenat, že v případě reologie má většina materiálových vlastností logaritmické vztahy. Proto může být překvapivé, že místo toho, aby plnotučné mléko mělo o 20 % vyšší viskozitu než voda (například), blíží se viskozita vody 400 %. Stejně tak je obtížné ručně rozeznat rozdíly mezi dvěma krémy, pokud má jeden krém méně než dvojnásobnou viskozitu než druhý. Proto je třeba důrazně nedoporučovat stanovovat libovolně přísné specifikace pro kontrolu kvality.
Reometr NETZSCH Kinexus lze použít k přesné charakterizaci vlastností topických krémů s přesností, reprodukovatelností a minimální účastí uživatele. Tuto robustní techniku lze proto použít k optimalizaci současných receptur a vytváření nových výrobků v souladu s předpisy FDA pro předkládání ANDA.