Voldoen aan de vereisten van de FDA voor reologische tests voor ANDA's (Abbreviated New Drug Applications) voor lokale crèmes

Inleiding

In de VS moet een fabrikant die een generieke versie wil maken van een geneesmiddel waarvan het patent is verlopen, voldoen aan verschillende vereisten van de Amerikaanse Food and Drug Administration (^FDA1). Deze omvatten de stappen Q1, Q2 en Q3, waarbij Q1 aantoont dat het nieuwe geneesmiddel dezelfde bestanddelen bevat als de Reference Listed Drug (RLD). Q2 laat zien dat deze componenten dezelfde samenstelling en hoeveelheden hebben ±5% en Q3 laat zien dat ze dezelfde fysische eigenschappen hebben, zoals deeltjesgrootte, reologie, polymorfe vorm, enz. De deeltjesgrootteverdeling en reologie moeten ongeveer overeenkomen met die van het oorspronkelijke innovatieve geneesmiddel (OID), omdat de absorptietijd en -eigenschappen van een topische crème nauw samenhangen met de deeltjesgrootte en reologie van het product, waarbij kleinere deeltjes en materialen met een lagere viscositeit zorgen voor een snellere absorptie.

¹ Deze toepassingsnotitie mag niet worden geïnterpreteerd als een weergave van de standpunten of het beleid van de US FDA.

Reologische karakterisering

De reologische karakterisering omvat de OpbrengstspanningDe vloeispanning wordt gedefinieerd als de spanning waaronder geen vloei optreedt; letterlijk gedraagt het zich als een zwakke vaste stof in rust en als een vloeistof wanneer het vloeit.vloeispanning, de viscositeitscurve en de visco-elastische eigenschappen (metingen in oscillatiemodus) om aan te tonen dat een nieuwe formulering ongeveer op dezelfde manier zal presteren als de OID. Op de volgende pagina's worden verschillende voorbeelden van dergelijke onderzoeken gepresenteerd. Andere tests kunnen ook nuttig zijn, maar zijn niet verplicht, zoals de Thermische stabiliteitEen materiaal is thermisch stabiel als het niet ontleedt onder invloed van temperatuur. Een manier om de thermische stabiliteit van een stof te bepalen is door een TGA (thermogravimetrische analyser) te gebruiken. thermische stabiliteit (vries-dooi, warm-koud klimaat) zoals getoond in sectie C3, en de heropbouwtijd na afschuiven. Deze tests kunnen ook worden uitgevoerd met een NETZSCH Kinexus reometer en soms zelfs op slechts één monsterlading.

Op de volgende pagina's worden verschillende voorbeelden van dergelijke onderzoeken gepresenteerd. Andere testen kunnen ook nuttig zijn, maar zijn niet verplicht, zoals de Thermische stabiliteitEen materiaal is thermisch stabiel als het niet ontleedt onder invloed van temperatuur. Een manier om de thermische stabiliteit van een stof te bepalen is door een TGA (thermogravimetrische analyser) te gebruiken. thermische stabiliteit (vries-dooi, warm-koud klimaat) zoals getoond in sectie C3, en de heropbouwtijd na afschuiven. Deze tests kunnen ook worden uitgevoerd met een NETZSCH Kinexus reometer en soms zelfs met slechts één monsterlading.

A1) Het bepalen van de vloeispanning in topische crèmes

Inleiding

De OpbrengstspanningDe vloeispanning wordt gedefinieerd als de spanning waaronder geen vloei optreedt; letterlijk gedraagt het zich als een zwakke vaste stof in rust en als een vloeistof wanneer het vloeit.vloeispanning van een materiaal is de spanning die nodig is om het te laten vloeien en heeft te maken met de consistentie in rust, de weerstand tegen bezinking bij opslag en de druk die nodig is om het materiaal te verpompen of te verspreiden. Bij het uitoefenen van spanning gedraagt een monster met een OpbrengstspanningDe vloeispanning wordt gedefinieerd als de spanning waaronder geen vloei optreedt; letterlijk gedraagt het zich als een zwakke vaste stof in rust en als een vloeistof wanneer het vloeit.vloeispanning zich aanvankelijk als een elastische vaste stof. De ogenblikkelijke viscositeit lijkt toe te nemen, want hoe meer spanning er op het monster wordt uitgeoefend, hoe meer het monster zich tegen het vloeien verzet. Wanneer de OpbrengstspanningDe vloeispanning wordt gedefinieerd als de spanning waaronder geen vloei optreedt; letterlijk gedraagt het zich als een zwakke vaste stof in rust en als een vloeistof wanneer het vloeit.vloeispanning wordt bereikt, begint het monster te vloeien en daalt de gemeten viscositeit snel. De piek van de viscositeitscurve geeft daarom de OpbrengstspanningDe vloeispanning wordt gedefinieerd als de spanning waaronder geen vloei optreedt; letterlijk gedraagt het zich als een zwakke vaste stof in rust en als een vloeistof wanneer het vloeit.vloeispanning van het monster aan.

Interpretatie

De voorwaarden voor de resultaten in figuur 1 zijn samengevat in tabel 1. Figuur 1, monster A, vertoonde een OpbrengstspanningDe vloeispanning wordt gedefinieerd als de spanning waaronder geen vloei optreedt; letterlijk gedraagt het zich als een zwakke vaste stof in rust en als een vloeistof wanneer het vloeit.vloeispanning van 100 Pa en zal daarom iets meer weerstand bieden tegen pompen of stromen dan monster B dat een OpbrengstspanningDe vloeispanning wordt gedefinieerd als de spanning waaronder geen vloei optreedt; letterlijk gedraagt het zich als een zwakke vaste stof in rust en als een vloeistof wanneer het vloeit.vloeispanning van 60 Pa vertoonde.

Tabel 1: Testomstandigheden

Topische crèmes zijn een mengsel van olie en water als basis. Ze worden gemaakt met behulp van twee verschillende processen, maar met dezelfde ingrediënten. De ene manier heet de olie-in-water emulsie en de andere de water-in-olie emulsie. Ze worden gebruikt om steroïden, vochtinbrengers en antibiotica, zoals hydrocortison, aan te brengen en kunnen bepaalde huidaandoeningen genezen, zoals eczeem, psoriasis en dermatitis. Verder kunnen ze helpen bij het elimineren van schimmelinfecties en kunnen ze hormonen vervangen.

https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage

Conclusie Opbrengstspanning

De OpbrengstspanningDe vloeispanning wordt gedefinieerd als de spanning waaronder geen vloei optreedt; letterlijk gedraagt het zich als een zwakke vaste stof in rust en als een vloeistof wanneer het vloeit.vloeispanning van het monster laat zien hoe het zich in rust zal gedragen. Aangezien deze metingen meestal logaritmisch van grootte zijn, is het belangrijk om geen al te grote overeenkomst te verwachten in de vloeispanningswaarden van het nieuwe geneesmiddel en de OID-formuleringen.

A2) Het overwinnen van 'slippage' bij het karakteriseren van geconcentreerde suspensies

Inleiding

Een veel voorkomend probleem bij het meten van geconcentreerde suspensies, zoals topische crèmes, zoals hier getoond, is dat in plaats van op de normale laminaire manier te schuiven, het monster begint te glijden. Slippen kan zowel aan het boven- als onderoppervlak voorkomen, zoals getoond in figuur 2.

De slip is ofwel te wijten aan het feit dat het materiaal een plaatselijke spanningsgeïnduceerde faseverandering ondergaat of dat de vloeibare fase zich scheidt van de bulk van het monster om een glijvlak te vormen. Door geruwde of gekartelde meetsystemen te gebruiken, kunnen we de slip verminderen en vaak volledig elimineren. De kartels zorgen ervoor dat de spanning wordt toegepast op een groter oppervlak van het monster en bieden holtes om eventuele scheidende vloeistoffen op te vangen.

Interpretatie

De stromingseigenschappen van het monster worden eerst gemeten met een gewoon parallel plaatmeetsysteem. De resulterende curve, zie figuur 3, vertoont een 'dubbele knie' (twee afzonderlijke druppels in de rode viscositeitscurve), wat duidt op slip van het monster. Dit komt doordat het monster onder afschuiving enige scheiding ondergaat en de continue fase een gebied met een lagere viscositeit veroorzaakt in de buurt van de plaatoppervlakken, waardoor het gaat glijden in plaats van laminair te stromen. Door het monster opnieuw te doorlopen met gekartelde platen kan het afgescheiden materiaal van de continue fase in de groeven worden geplaatst zonder dat het monster wegglijdt. De viscositeitscurve bevat niet langer de dubbele knie en er wordt een conventioneler afschuifverdunningsprofiel geproduceerd.

Het stationaire vlakke oppervlak is nu de top van de vertanding voor het instellen van de spleet, zoals te zien is in figuur c) hierboven. Als alleen de bovenste plaat getand is, kan de slip gemakkelijk doorgaan bij de onderste plaat. Daarom moeten zowel de geruwde of getande bovenste als onderste platen worden gebruikt.

Conclusie Slippage

Slippen kan voorkomen in geconcentreerde deeltjes suspensies en materialen die gevoelig zijn voor Smelttemperaturen en -getallenDe enthalpie van fusie van een stof, ook wel latente warmte genoemd, is een maat voor de energie-input, meestal warmte, die nodig is om een stof om te zetten van vaste naar vloeibare toestand. Het smeltpunt van een stof is de temperatuur waarbij de toestand verandert van vast (kristallijn) naar vloeibaar (isotroop smeltpunt). smelten door afschuiving. Als slip wordt vermoed, moet een geruwd of gekarteld meetsysteem worden gebruikt om het monster te testen. Als de resultaten van zowel de geruwde als de gladde platen identiek zijn, is er geen sprake van slip.

B) De viscositeitsstroomkarakteristieken meten

Inleiding

Topische crèmes worden over het algemeen geformuleerd met een hoge viscositeit bij lage schaar en een lage viscositeit bij hoge schaar. Een iets hogere viscositeit bij lage scheren geeft de crème een goede opslagstabiliteit en is esthetisch aangenaam, terwijl als de lotion in rust een lage viscositeit heeft, deze onstabiel kan worden bij opslag, waardoor afscheiding kan optreden. Een lage viscositeit bij hoge afschuifsnelheden zorgt ervoor dat het product sneller in de huid wordt opgenomen wanneer erover wordt gewreven, terwijl een product met een hogere viscositeit hier als barrièrecrème kan werken omdat het een dikkere laag achterlaat.

Interpretatie

De condities van de resultaten in figuur 4 staan vermeld in tabel 2. De resultaten van figuur 4 laten zien dat monster A een zeer hoge viscositeit heeft bij lage doseringen, wat aangeeft dat het een stevig product met een goede structuur is. De viscositeit daalt echter dramatisch bij hogere snelheden en wordt een dunne vloeistof. Monster A zou daarom waarschijnlijk ook gemakkelijk in de huid worden opgenomen, waardoor het een ideale crème voor het toedienen van medicijnen zou zijn.

Tabel 2: Testomstandigheden

Conclusie Viscositeitsstroom

De viscositeit van monster B bij lage afschuifsnelheden was onvoldoende hoog om het goede opslagstabiliteitseigenschappen te geven. Ook is de viscositeit bij hoge afschuifsnelheden mogelijk niet laag genoeg om het goed in de huid te laten absorberen.

C) Visco-elastische eigenschappen bepalen

C1) Bepaling van de geleersterkte

Inleiding

In deze test worden beide monsters onderworpen aan een sinusoïdaal toenemende spanning. Terwijl de structuur van het monster behouden blijft, blijft de Complexe ModulusDe complexe modulus bestaat uit twee componenten, de opslagmodulus en de verliesmodulus. De opslagmodulus (of Young's modulus) beschrijft de stijfheid en de verliesmodulus beschrijft het dempende (of visco-elastische) gedrag van het overeenkomstige monster volgens de methode van Dynamische Mechanische Analyse (DMA). complexe modulus G* - een maat voor de stijfheid - constant. Wanneer echter de intermoleculaire krachten van de crème worden overwonnen door de oscillatiespanning, breekt het monster en daalt de modulus.

Interpretatie

De testomstandigheden voor de resultaten in figuur 5 staan in tabel 3. In afbeelding 5 gaf topische crème monster B een veel kortere lineaire visco-elastische regio dan monster A en zal daarom veel gemakkelijker afbreken bij trillingen en small bewegingen. De lengte van het lineaire visco-elastische gebied is ook een goede indicatie van de stabiliteit van de gel om sedimentatie te weerstaan.

Tabel 3: Testomstandigheden

Conclusie Geleersterkte

Een relatief snel amplitude sweep experiment kan de sterkte van een gel en zijn modulus aangeven. Dit kan daarom gebruikt worden om de dosering van geleermiddelen en andere componenten te optimaliseren.

C2) Karakterisering van gels en crèmes met behulp van oscillatie Frequency Sweeps

Inleiding

Een frequentiebereik in het lineaire visco-elastische gebied (LVR) van het monster kan worden gebruikt om de visco-elastische eigenschappen van een gel, crème of oplossing te karakteriseren. Als een materiaal een sterke deeltjes-deeltjes- of druppel-druppel-afstoting heeft, zoals monster A, zal het een gelachtige structuur vertonen en is de elasticiteitsmodulus (G') dominant over de Viskeuze modulusDe complexe modulus (viskeuze component), verliesmodulus of G'', is het "imaginaire" deel van de totale complexe modulus van het monster. Deze viskeuze component geeft de vloeistofachtige, of uit fase, respons van het te meten monster aan. viscositeitsmodulus (G"). Dit type repulsief stabiel systeem wordt gekenmerkt door weinig verandering in de visco-elastische eigenschappen met de frequentie, zoals te zien is bij monster A.

Bij materialen die gestabiliseerd zijn door toevoeging van een geladditief kan het zijn dat te veel additief ervoor zorgt dat het materiaal synerese ondergaat, waarbij de vloeibare fase na verloop van tijd uit de bulk van de gel wordt afgescheiden. In dit geval verdient een iets zwakkere structuur de voorkeur.

Interpretatie

De testcondities van de resultaten getoond in figuur 6 zijn samengevat in tabel 4. In een viskeus materiaal zoals monster B is de Viskeuze modulusDe complexe modulus (viskeuze component), verliesmodulus of G'', is het "imaginaire" deel van de totale complexe modulus van het monster. Deze viskeuze component geeft de vloeistofachtige, of uit fase, respons van het te meten monster aan. viskeuze modulus (G", blauw) dominant over de Elastische modulusDe complexe modulus (elastische component), opslagmodulus of G', is het "echte" deel van de totale complexe modulus van het monster. Deze elastische component geeft de respons van het te meten monster op een vaste stof of in fase aan. elastische modulus (G', rood), en beide vertonen frequentieafhankelijkheid. Het is ook mogelijk om een omkeerbaar netwerk te krijgen, dat elastische eigenschappen geeft aan het ene uiterste van de frequentie en viskeuze aan het andere. Als een materiaal goede opslagstabiliteit moet geven, zal het over het algemeen elastisch gedomineerd moeten zijn bij lage frequenties.

Tabel 4: Testomstandigheden

Synerese is de extractie of uitdrijving van een vloeistof uit een gel zonder dat de gelstructuur hierdoor instort. Deze deswelling treedt op bij langdurige stilstand (veroudering) van gels, waarbij tussen de fases (gelvormer en vloeistof) een hoge interfaciale spanning heerst. De verdichting van de afzonderlijke fasen verkleint het grensvlak (voorbeeld: het verzamelen van wei op het oppervlak van yoghurt).

Conclusie Oscillatiefrequentie Sweep

Een relatief snel frequentie-experiment kan de sterkte van een gel, de modulus en de verwerkingseigenschappen aangeven. Deze gegevens kunnen daarom worden gebruikt om geschikte geleermiddelen te bepalen en formules te optimaliseren.

C3) Temperatuursafhankelijkheid karakteriseren

Inleiding

De viscositeit van topische crèmes kan aanzienlijk veranderen met de temperatuur. Het beoordelen van de langetermijnstabiliteit van een farmaceutisch en verzorgingsproduct met traditionele methoden kan vervelend en tijdrovend zijn, maar het gebruik van een reometer maakt dit veel eenvoudiger. Bij het ontwerpen van de test moeten we rekening houden met de omgevingsomstandigheden waarmee het product tijdens zijn levensduur waarschijnlijk te maken krijgt, d.w.z. mogelijk onder het vriespunt tot wel 50°C tijdens transport. Onder dergelijke omstandigheden kunnen producten verslechteren en visueel onaanvaardbaar en/of minder effectief worden.

Interpretatie

Tabel 5 toont de meetomstandigheden voor de experimentele resultaten in figuur 7. Om de temperatuurstabiliteit van dergelijke producten te bepalen, moet het reologische gedrag van het product gedurende een aantal temperatuurcycli worden gevolgd. Dit kan het best worden beoordeeld door de Complexe ModulusDe complexe modulus bestaat uit twee componenten, de opslagmodulus en de verliesmodulus. De opslagmodulus (of Young's modulus) beschrijft de stijfheid en de verliesmodulus beschrijft het dempende (of visco-elastische) gedrag van het overeenkomstige monster volgens de methode van Dynamische Mechanische Analyse (DMA). complexe modulus (G*) te meten als functie van de temperatuur. Een thermisch stabiel systeem zou een vergelijkbaar cyclisch gedrag moeten vertonen, aangezien de microstructuur niet veranderd zou moeten zijn. Bij thermisch instabiele monsters zal de Complexe ModulusDe complexe modulus bestaat uit twee componenten, de opslagmodulus en de verliesmodulus. De opslagmodulus (of Young's modulus) beschrijft de stijfheid en de verliesmodulus beschrijft het dempende (of visco-elastische) gedrag van het overeenkomstige monster volgens de methode van Dynamische Mechanische Analyse (DMA). complexe modulus bij elke temperatuurcyclus een andere temperatuurafhankelijkheid vertonen.

Tabel 5: Testomstandigheden

Conclusie Temperatuursafhankelijkheid

Deze test toont de methodologie en gegevens voor Thermische stabiliteitEen materiaal is thermisch stabiel als het niet ontleedt onder invloed van temperatuur. Een manier om de thermische stabiliteit van een stof te bepalen is door een TGA (thermogravimetrische analyser) te gebruiken. thermische stabiliteit voor twee formuleringen van topische crèmes.

Samenvatting

Een serie van drie testen op de Kinexus rotatie reometer kan gebruikt worden om automatisch alle vier de FDA vereisten voor een topisch crèmemonster te karakteriseren. Bovendien, als de testen worden uitgevoerd beginnend met de minst destructieve en eindigend met de meest destructieve, kunnen ze allemaal worden uitgevoerd met één keer laden van een monster zonder tussenkomst van de gebruiker tussen de laad- en reinigingsstappen. Dit zijn dan eerst de Amplitude Sweep en Frequency Sweep testen, gevolgd door de Yield StressSpanning wordt gedefinieerd als een niveau van kracht uitgeoefend op een monster met een goed gedefinieerde dwarsdoorsnede. (Spanning = kracht/oppervlak). Monsters met een cirkelvormige of rechthoekige doorsnede kunnen worden samengedrukt of uitgerekt. Elastische materialen zoals rubber kunnen worden uitgerekt tot 5 tot 10 keer hun oorspronkelijke lengte.Stress en Viscometry Flow Curve testen. Met een Kinexus reometer kun je de volgende sequenties gebruiken:

1) Oscillatie_0006 Amplitude sweep met LVR plus rekfrequentie sweep met cross over.rseq

2) Toolkit_V003 OpbrengstspanningDe vloeispanning wordt gedefinieerd als de spanning waaronder geen vloei optreedt; letterlijk gedraagt het zich als een zwakke vaste stof in rust en als een vloeistof wanneer het vloeit.Opbrengstspanning (StressSpanning wordt gedefinieerd als een niveau van kracht uitgeoefend op een monster met een goed gedefinieerde dwarsdoorsnede. (Spanning = kracht/oppervlak). Monsters met een cirkelvormige of rechthoekige doorsnede kunnen worden samengedrukt of uitgerekt. Elastische materialen zoals rubber kunnen worden uitgerekt tot 5 tot 10 keer hun oorspronkelijke lengte.Stress Ramp)

3) Toolkit_V001 afschuifsnelheidstabel

De oscillatie Amplitude Sweep test in stap 1 - C1) is ontworpen om automatisch te stoppen wanneer de rek net iets boven de LVR van het monster komt en de modulus daalt met >1% voor 5 opeenvolgende punten. Dit voorkomt dat het monster significant breekt en is zeker minder belastend voor het materiaal dan het herladen van een nieuw monster.

Laatste gedachten

Bemonstering en reproduceerbaarheid

Zoals bij elke test zijn de verkregen resultaten slechts zo goed als het gebruikte monster en daarom moet de monstername representatief zijn voor het grootste deel van het testmateriaal. Het verdient daarom de voorkeur om op drie of meer plaatsen in de partij te bemonsteren om er zeker van te zijn dat de monsters representatief zijn voor het geheel. Het is ook normaal om drie (of meer) keer een reproduceerbaarheidstest uit te voeren op ten minste een van de monsters om de statistische nauwkeurigheid van de techniek en de testresultaten vast te stellen.

Parameters voor kwaliteitscontrolespecificatie instellen

Hoewel het gebruikelijk is dat een QC-test op een ander analysegebied een goedkeur/afkeur specificatie heeft van ±10% of zo, moet worden opgemerkt dat bij reologie de meeste materiaaleigenschappen logaritmische relaties hebben. Daarom kan het verrassend zijn om te horen dat bijvoorbeeld volle melk een 20% hogere viscositeit heeft dan water, maar eerder 400% van de viscositeit van water. Op dezelfde manier is het moeilijk om handmatig verschillen tussen twee crèmes te onderscheiden als een crème minder dan twee keer de viscositeit van een andere crème heeft. Daarom moet het sterk worden afgeraden om willekeurig strakke specificaties voor kwaliteitscontrole vast te stellen.

De NETZSCH Kinexus reometer kan worden gebruikt om de eigenschappen van topische crèmes nauwkeurig, reproduceerbaar en met minimale tussenkomst van de gebruiker te karakteriseren. Deze robuuste techniek kan daarom worden gebruikt om huidige formuleringen te optimaliseren en nieuwe producten te creëren in overeenstemming met de FDA-voorschriften voor ANDA-aanvragen.