Въведение
В САЩ, когато даден производител иска да създаде генерична версия на непатентно лекарство, той трябва да изпълни няколко изисквания, издадени от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA1). Те включват етапи Q1, Q2 и Q3, където Q1 показва, че новото лекарство съдържа същите компоненти като референтното лекарство, включено в списъка (RLD). Q2 показва, че тези компоненти са в същия състав и количества ±5%, а Q3 показва, че те имат същите физични свойства, като размер на частиците, реология, полиморфна форма и др. Разпределението на размера на частиците и реологията трябва да съответстват приблизително на тези на оригиналния лекарствен продукт-иноватор (ОЛД), тъй като времето за абсорбция и характеристиките на крема за локално приложение са тясно свързани с размера на частиците и реологията на продуктите, където по-малките частици и материалите с по-нисък вискозитет позволяват по-бърза абсорбция.
1 Тази бележка за приложение не трябва да се тълкува като израз на възгледите или политиката на US FDA.
Реологично характеризиране
Реологичното характеризиране включва граница на пластичност, крива на вискозитета и вискоеластични свойства (измервания в режим на осцилация), за да се покаже, че новият състав ще се представя по приблизително същия начин като OID. На следващите страници ще бъдат представени няколко примера за такива изследвания. Други изпитвания също могат да бъдат полезни, но не са задължителни, като например термичната стабилност (замразяване-размразяване, горещ-студен климат), както е показано в раздел C3, и времето за възстановяване след срязване. Тези тестове могат да се провеждат и с реометър NETZSCH Kinexus, а понякога дори само при едно зареждане на пробата.
На следващите страници ще бъдат представени няколко примера за такива изследвания. Други изпитвания също могат да бъдат полезни, но не са задължителни, като например термичната стабилност (замразяване-размразяване, горещ-студен климат), както е показано в раздел В3, и времето за възстановяване след срязване. Тези тестове могат да се провеждат и с реометър NETZSCH Kinexus, а понякога дори само при едно зареждане на пробата.
A1) Определяне на напрежението на провлачане в кремове за локално приложение
Въведение
Напрежението на провлачване на даден материал е напрежението, необходимо за започване на теченето му, и е свързано с консистенцията му в покой, устойчивостта му на утаяване при съхранение, както и с налягането, необходимо за изпомпване или разпръскване на материала. При прилагане на напрежение проба с граница на провлачане първоначално се държи като еластично твърдо тяло. Моментният вискозитет изглежда се увеличава, тъй като колкото повече напрежение се прилага към пробата, толкова повече пробата се съпротивлява на течене. Когато се достигне границата на провлачване, пробата започва да тече и измереният вискозитет бързо спада. Следователно върхът на кривата на вискозитета показва границата на провлачване на пробата.
Тълкуване
Условията за резултатите, показани на фигура 1, са обобщени в таблица 1. Образец А от фигура 1 показа напрежение на провлачане 100 Pa и следователно ще устои на изпомпване или изтичане малко повече от образец В, който показа напрежение на провлачане 60 Pa.
Таблица 1: Условия за изпитване
| Образци | Локален крем |
| Геометрия | Конус или паралелна плоча с диаметър 40 mm и капак за разтворител |
| Температура | 25°C |
Използвана последователност: Toolkit_V003 Напрежение на границата на провлачване (рампа на напрежението) | 1 - 200 Pa, линейно скалиране нагоре |
| Време на рампата | 30 секунди |
Кремовете за локално приложение са смес от масло и вода за основа. Те се създават чрез два различни процеса, но с едни и същи съставки. Единият начин се нарича емулсия "масло във вода", а другият - емулсия "вода в масло". Използват се за нанасяне на стероиди, овлажнители и антибиотици, напр. хидрокортизон, и могат да лекуват някои кожни заболявания, като екзема, псориазис и дерматит. Освен това те могат да подпомогнат премахването на инфекциите с дрожди и да заменят хормоните.
https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage
Заключение Напрежение на провлачване
Напрежението на пластичност на образеца показва как ще се държи той в покой. Тъй като тези измервания обикновено са логаритмични по големина, важно е да не се очаква твърде близко съвпадение в стойностите на границата на провлачане на новото лекарство и формулите на OID.
A2) Преодоляване на "приплъзването" при характеризиране на концентрирани суспензии
Въведение
Често срещан проблем при измерване на концентрирани суспензии, като например кремове за локално приложение, както е показано тук, е, че вместо да се срязва по нормалния ламинарен начин, пробата започва да се плъзга. Приплъзване може да се получи както на горната, така и на долната повърхност, както е показано на фигура 2.
Приплъзването се дължи или на това, че материалът претърпява локална фазова промяна, предизвикана от напрежението, или на това, че течната фаза се отделя от основната част на образеца и образува плоскост на приплъзване. Чрез използване на грапави или назъбени измервателни системи можем да намалим, а често и напълно да елиминираме приплъзването. Зъбчетата позволяват напрежението да се прилага върху по-голяма площ от образеца и осигуряват кухини, в които се поместват всички отделящи се течности.
Тълкуване
Първоначално се измерват свойствата на потока на пробата с помощта на обикновена измервателна система с паралелни плочи. Получената крива, вж. фигура 3, показва "двойно коляно" (две отделни капки в червената крива на вискозитета), което показва приплъзване на пробата. Това се дължи на факта, че пробата претърпява известно разделяне при срязване и непрекъснатата фаза предизвиква област с по-нисък вискозитет в близост до повърхностите на плочите, което позволява тя да се плъзга, а не да тече ламинарно. Повторното пускане на пробата с назъбени плочи позволява отделената непрекъсната фаза да се вмести в жлебовете, без да се допуска приплъзване на пробата. Кривата на вискозитета вече не съдържа двойното коляно и се получава по-обичаен профил на изтъняване при срязване.
Неподвижната равнинна повърхност сега е върхът на зъбците за целите на определяне на разстоянието, както е показано на фигура в) по-горе. Ако само горната плоча е назъбена, то приплъзването може лесно да продължи в долната плоча вместо нея, поради което трябва да се използват както грапави, така и назъбени горна и долна плочи.
Приплъзване на заключението
Приплъзване може да настъпи при концентрирани суспензии на частици и материали, податливи на топене, предизвикано от срязване. При подозрение за приплъзване за изпитване на пробата трябва да се използва грапава или назъбена измервателна система. Ако резултатите от грапавите и гладките плочи са идентични, не се наблюдава приплъзване.
Б) Измерване на характеристиките на вискозитета на потока
Въведение
Кремовете за локално приложение обикновено са формулирани така, че да имат висок вискозитет при ниски срязвания и нисък вискозитет при високи срязвания. Малко по-високият вискозитет при ниски срязвания дава на крема добра стабилност при съхранение и е естетически приятен, докато, ако лосионът има нисък вискозитет в състояние на покой, той може да бъде нестабилен при съхранение, което води до отделяне. Ниският вискозитет при високи скорости на срязване позволява на продукта да се абсорбира по-бързо в кожата при втриване, докато продукт с по-висок вискозитет тук може да действа като бариерен крем, тъй като ще остави по-плътно покритие.
Тълкуване
Условията за резултатите, показани на фигура 4, са изброени в таблица 2. Резултатите от фигура 4 показват, че проба А има много висок вискозитет при ниски скорости, което показва, че това е твърд, добре уплътнен продукт. Вискозитетът му обаче спада драстично при по-високи скорости и се превръща в тънка течност. Поради това проба А вероятно би се абсорбирала лесно и в кожата, което я прави идеален крем с носител за доставка на лекарства.
Таблица 2: Условия за изпитване
| Геометрия | Конусна или паралелна система от плочи 40 mm с капак за разтворител |
| Пролука | 500 μm или конусна междина |
| Температура | 27°C (~ температура на повърхността на тялото) |
Използвана последователност: Toolkit_V001 Таблица за скоростта на срязване | 0.1 - 200 1/s, нагоре, логаритмично мащабиране, с модел на закона на силата |
Заключение Вискозитет Поток
Вискозитетът на образец В при ниски скорости на срязване не е достатъчно висок, за да му осигури добри свойства на стабилност при съхранение. По подобен начин вискозитетът му при високо срязване може да не е достатъчно нисък, за да позволи доброто му абсорбиране в кожата.
C) Определяне на вискозно-еластичните свойства
C1) Определяне на якостта на желиране
Въведение
При това изпитване двата образеца се подлагат на синусоидално нарастващо напрежение. Въпреки че структурата на образеца се запазва, комплексният модул G* - мярка за твърдост, остава постоянен. Когато обаче междумолекулните сили на крема се преодолеят от осцилационното напрежение, образецът се разрушава и модулът спада.
Тълкуване
Условията на изпитването за резултатите, показани на фигура 5, са дадени в таблица 3. На фигура 5 образецът на крем за локално приложение В дава много по-къса линейна вискоеластична област от образец А и следователно ще се разруши много по-лесно при вибрации и движения small. Дължината на линейната вискоеластична област е също така добър показател за стабилността на гела, който е устойчив на утаяване.
Таблица 3: Условия за изпитване
| Образци | Гелове за заздравяване на рани, гелове за локално приложение и др. |
| Геометрия | Конусна или паралелна плоча с диаметър 40 mm и капак за разтворител |
| Температура | 25°C |
Осцилация_0006_Амплитуда размахване с LVR плюс деформация честотна промивка с кръст over.rseq | 0.1 - 100 Pa, нагоре, логаритмично мащабиране |
Заключение Сила на желиране
Сравнително бърз експеримент за измерване на амплитудата може да покаже здравината на даден гел и неговия модул. Следователно това може да се използва за оптимизиране на дозирането на гелообразуващите агенти и други компоненти.
C2) Характеризиране на гелове и кремове с помощта на осцилации
Въведение
За характеризиране на вискоеластичните свойства на гела, крема или разтвора може да се използва честотно измерване в линейната вискоеластична област на пробата (LVR). Когато материалът има силно отблъскване частица-частица или капка-капка, като например проба А, той ще покаже гелообразна структура, а еластичният модул (G') ще доминира над вискозния модул (G"). Този тип отблъскващо стабилна система се характеризира с малка промяна на вискозоеластичните свойства с честотата, както е показано за образец А.
За материали, които се стабилизират чрез добавяне на добавка за гел, може да се окаже, че твърде многото добавка води до синереза на материала, при която течната фаза се изхвърля от основната част на гела с течение на времето. В този случай е за предпочитане малко по-слаба структура.
Тълкуване
Условията за изпитване на резултатите, показани на фигура 6, са обобщени в таблица 4. При вискозен материал, какъвто е образец В, вискозният модул (G", синьо) е доминиращ над еластичния модул (G', червено), като и двата показват зависимост от честотата. Възможно е също така да се получи обратима мрежа, която дава еластични свойства в едната крайност на честотата и вискозни в другата. Ако от даден материал се изисква добра стабилност при съхранение, той обикновено трябва да бъде еластичен при ниски честоти.
Таблица 4: Условия за изпитване
| Образци | Гелове или кремове |
| Геометрия | Конус или паралелна пластина с диаметър 40 mm и капак за разтворител |
| Честотно размахване | 10 - 0,1 Hz |
Осцилация_0006 Амплитуда измерване с LVR плюс деформация честотно измерване с кръст over.rse | 0.010 (или в LVR, както е установено от експеримента с амплитудно измерване преди това) |
Синереза е извличането или изхвърлянето на течност от гел, без структурата на гела да се разруши в резултат на това. Това оттичане се получава при продължително престояване (стареене) на гелове, между чиито фази (първичен гел и течност) преобладава високо междуфазово напрежение. Уплътняването на отделните фази намалява междуфазовата площ (пример: събиране на суроватка на повърхността на кисело мляко).
Заключение Честота на трептене
Сравнително бърз експеримент с честотно размахване може да покаже здравината на гела, неговия модул и характеристиките му на обработка. Тези данни могат да се използват за определяне на подходящи агенти за гелообразуване и за оптимизиране на формулите.
C3) Характеризиране на зависимостта от температурата
Въведение
Вискозитетът на кремовете за локално приложение може да се променя значително в зависимост от температурата. Оценяването на дългосрочната стабилност на фармацевтичен продукт и продукт за лична хигиена чрез традиционните методи може да бъде досадно и отнемащо време, но използването на реометър прави това много по-лесно. При проектирането на теста трябва да се вземат предвид условията на околната среда, с които продуктът вероятно ще се сблъска по време на експлоатацията си, т.е. евентуално под нулата до 50 °C при транспортиране. При такива условия продуктите могат да се влошат и да станат визуално неприемливи и/или по-малко ефективни.
Тълкуване
В таблица 5 са показани условията на измерване за резултатите от експеримента, показани на фигура 7. За да се определи температурната стабилност на такива продукти, е необходимо да се проследи реологичното поведение на продукта през редица температурни цикли. Това се оценява най-добре чрез наблюдение на комплексния модул (G*) като функция на температурата. Една температурно стабилна система трябва да показва подобно поведение при цикли, тъй като микроструктурата не трябва да се е променила. При термично нестабилни образци температурните цикли ще доведат до различна температурна зависимост на комплексния модул при всеки температурен цикъл.
Таблица 5: Условия за изпитване
| Образци | Мостри на кремове и гелове за локално приложение |
| Геометрия | Конус или паралелна пластина 40 mm с капак за разтворител |
| Амплитудно размахване преди изпитването | Деформация от 0,01 % до 100 %, нагоре, логаритмично мащабиране, 7 точки на
точки подред. След това за осцилацията се взема деформация в LVR изпитване с температурна рампа. |
| Температура | 10 до 50 °C (повишаване и понижаване на температурата) при 3 °C/минута |
Последователност на използване: rSolution_0018 Оценяване термична стабилност на продукта чрез температурно циклизиране.rseq | Напрежение: 0,005 (или както е получено от амплитудното измерване по-горе), Честота: 1 Hz, Време на закъснение: 1 секунда, Време на изчакване: 0 секунди |
Заключение Зависимост от температурата
Този тест показва методологията и данните за термичната стабилност на две формулировки на кремове за локално приложение.
Резюме
Поредица от три теста на ротационния реометър Kinexus може да се използва за автоматично характеризиране на всичките четири изисквания на FDA за проба от крем за локално приложение. Освен това, ако тестовете се провеждат, като се започне с най-малко разрушителния и се завърши с най-разрушителния, всички те могат да се извършат с едно зареждане на пробата, без участието на потребителя между етапите на зареждане и почистване. Това ще бъдат първо тестовете за амплитуден и честотен размах, последвани от тестовете за напрежение на провлачване и вискозитетна крива на потока. Използвайки реометър Kinexus, можете да използвате следните последователности:
1) Oscillation_0006 Amplitude sweep with LVR plus strain frequency sweep with cross over.rseq
2) Toolkit_V003 Yield Stress (Stress Ramp)
3) Toolkit_V001 Shear Rate Table (Таблица на скоростта на срязване)
Изпитването с амплитудна осцилация в стъпка 1 - C1) е проектирано така, че автоматично да спре, когато деформацията съвсем леко надвиши LVR на образеца и модулът спадне с >1 % за 5 последователни точки. Това предотвратява значителното разрушаване на образеца и със сигурност е по-малко натоварващо за материала, отколкото зареждането на нов образец.
Заключителни мисли
Вземане на проби и възпроизводимост
Както и при всяко друго изпитване, получените резултати са толкова добри, колкото е добра използваната проба, и затова пробите трябва да са представителни за по-голямата част от изпитвания материал. Затова е за предпочитане да се вземат проби от три или повече места в партидата, за да се гарантира, че пробите представляват цялото. Също така е нормално да се проведе тест за възпроизводимост на поне една от пробите три (или повече) пъти, за да се установи статистическата точност на техниката и резултатите от теста.
Определяне на параметрите на спецификацията за контрол на качеството
Макар че е обичайно тестът за контрол на качеството в някоя друга област на анализа да има спецификация за преминаване/непреминаване от ±10 % или повече, трябва да се отбележи, че при реологията повечето от свойствата на материала имат логаритмични зависимости. Затова може да е изненадващо да чуете, че вместо пълномасленото мляко да има 20% по-висок вискозитет от водата (например), то е по-близо до 400% от вискозитета на водата. По същия начин е трудно да се забележат разликите между два крема ръчно, ако един крем е с вискозитет, по-малък от два пъти от другия. Поради това трябва силно да се възпрепятства определянето на произволно строги спецификации за контрол на качеството.
Реометърът NETZSCH Kinexus може да се използва за точно характеризиране на свойствата на кремовете за локално приложение с точност, възпроизводимост и минимално участие на потребителя. Следователно тази надеждна техника може да се използва за оптимизиране на настоящите формули и за създаване на нови продукти в съответствие с разпоредбите на FDA за подаване на ANDA.