Satisfaire aux exigences de la FDA en matière d'essais rhéologiques pour les demandes abrégées de nouveaux médicaments (ANDA) pour les crèmes topiques

Introduction

Aux États-Unis, lorsqu'un fabricant souhaite créer une version générique d'un médicament dont le brevet a expiré, il doit satisfaire à plusieurs exigences émises par la Food and Drug Administration (FDA)¹. Il s'agit des étapes Q1, Q2 et Q3, où Q1 montre que le nouveau médicament contient les mêmes composants que le médicament de référence (RLD). Q2 montre que ces composants ont la même composition et les mêmes quantités ±5% et Q3 montre qu'ils ont les mêmes propriétés physiques telles que la taille des particules, la rhéologie, la forme polymorphe, etc. La distribution de la taille des particules et la rhéologie doivent correspondre approximativement à celles du médicament innovant original (MIO) car le temps d'absorption et les caractéristiques d'une crème topique sont étroitement liés à la taille des particules et à la rhéologie des produits, des particules plus petites et des matériaux de plus faible viscosité permettant une absorption plus rapide.

¹ Cette note d'application ne doit pas être interprétée comme représentant les opinions ou les politiques de l'US FDA.

Caractérisation rhéologique

La caractérisation rhéologique comprend la limite d'élasticité, la courbe d'écoulement de la viscosité et les propriétés viscoélastiques (mesures en mode oscillation) afin de démontrer qu'une nouvelle formulation se comportera approximativement de la même manière que l'OID. Plusieurs exemples de ces études sont présentés dans les pages suivantes. D'autres essais peuvent également être utiles, mais ne sont pas obligatoires, tels que la stabilité thermique (gel-dégel, climat chaud-froid), comme indiqué dans la section C3, et le temps de reconstruction après cisaillement. Ces essais peuvent également être réalisés avec un rhéomètre Kinexus ( NETZSCH ) et parfois même sur une seule charge d'échantillon.

Plusieurs exemples de ces études seront présentés dans les pages suivantes. D'autres tests peuvent également être utiles mais ne sont pas obligatoires, tels que la stabilité thermique (gel-dégel, climat chaud-froid) comme indiqué dans la section C3, et le temps de reconstruction après cisaillement. Ces essais peuvent également être réalisés avec un rhéomètre Kinexus ( NETZSCH ) et parfois même sur un seul chargement d'échantillon.

A1) Détermination de la limite d'élasticité des crèmes topiques

Introduction

La limite d'élasticité d'un matériau est la ContrainteLa Contrainte est définie par un niveau de force appliquée sur un échantillon d’une section bien définie. (Contrainte = force/surface). Les échantillons qui possèdent une section rectangulaire ou circulaire peuvent être comprimés ou étirés. Les matériaux élastiques comme les élastomères peuvent être étirés jusqu’à 5 à 10 fois leur longueur initiale.contrainte nécessaire pour qu'il commence à s'écouler ; elle est liée à sa consistance au repos, à sa résistance à la sédimentation lors du stockage, ainsi qu'à la pression nécessaire pour pomper ou répandre le matériau. Lors de l'application d'une contrainte, un échantillon ayant une limite d'élasticité se comporte initialement comme un solide élastique. La viscosité instantanée semble augmenter, car plus la contrainte est appliquée à l'échantillon, plus celui-ci résiste à l'écoulement. Lorsque la limite d'élasticité est atteinte, l'échantillon commence à s'écouler et la viscosité mesurée chute rapidement. Le pic de la courbe de viscosité indique donc la limite d'élasticité de l'échantillon.

Interprétation

Les conditions des résultats présentés dans la figure 1 sont résumées dans le tableau 1. L'échantillon A de la figure 1 a montré une limite d'élasticité de 100 Pa et résistera donc au pompage ou à l'écoulement un peu plus que l'échantillon B qui a montré une limite d'élasticité de 60 Pa.

Tableau 1 : Conditions d'essai

Les crèmes topiques sont un mélange d'huile et d'eau pour la base. Elles sont créées à l'aide de deux procédés différents, mais avec les mêmes ingrédients. L'un est appelé émulsion huile dans eau, l'autre émulsion eau dans huile. Elles sont utilisées pour appliquer des stéroïdes, des hydratants et des antibiotiques, par exemple l'hydrocortisone, et peuvent guérir certaines affections cutanées, comme l'eczéma, le psoriasis et la dermatite. En outre, ils peuvent aider à éliminer les infections à levures et à remplacer les hormones.

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Conclusion Limite d'élasticité

La limite d'élasticité de l'échantillon indique comment il se comportera au repos. Comme ces mesures sont généralement logarithmiques, il est important de ne pas s'attendre à une concordance trop étroite entre les valeurs de la limite d'élasticité du nouveau médicament et celles des formulations de l'OID.

A2) Surmonter le "glissement" lors de la caractérisation de Suspensions concentrées

Introduction

Un problème courant lors de la mesure de suspensions concentrées, telles que les crèmes topiques, comme illustré ici, est qu'au lieu d'être cisaillé de manière laminaire normale, l'échantillon commence à glisser. Le glissement peut se produire à la fois sur les surfaces supérieures et inférieures, comme le montre la figure 2.

Le glissement est dû soit au fait que le matériau subit un changement de phase induit par une contrainte locale, soit au fait que la phase liquide se sépare de la masse de l'échantillon pour former un plan de glissement. L'utilisation de systèmes de mesure rugueux ou dentelés permet de réduire et souvent d'éliminer complètement le glissement. Les dentelures permettent d'appliquer la contrainte sur une plus grande surface de l'échantillon et de créer des vides pour accueillir les liquides qui se séparent.

Interprétation

Les propriétés d'écoulement de l'échantillon sont d'abord mesurées à l'aide d'un système de mesure à plaques parallèles. La courbe qui en résulte (voir figure 3) présente un "double genou" (deux gouttes individuelles dans la courbe de viscosité rouge), ce qui indique un glissement de l'échantillon. Cela est dû au fait que l'échantillon subit une séparation sous cisaillement et que la phase continue provoque une région de viscosité plus faible près des surfaces de la plaque, ce qui lui permet de glisser plutôt que de s'écouler de manière laminaire. La ré-exécution de l'échantillon avec des plaques dentelées permet à la phase continue séparée d'être logée dans les rainures sans permettre à l'échantillon de glisser. La courbe de viscosité ne contient plus le double genou et un profil d'Effet de cisaillementLe type le plus courant de comportement non newtonien est l'amincissement par cisaillement ou l'écoulement pseudoplastique, où la viscosité du fluide diminue avec l'augmentation du cisaillement.amincissement par cisaillement plus conventionnel est produit.

La surface plane stationnaire est maintenant le sommet des dentelures pour le réglage de l'écartement, comme le montre la figure c) ci-dessus. Si seule la plaque supérieure est dentelée, le glissement peut facilement se poursuivre au niveau de la plaque inférieure, c'est pourquoi il convient d'utiliser à la fois des plaques supérieure et inférieure rugueuses ou dentelées.

Glissement de conclusion

Le glissement peut se produire dans les suspensions de particules concentrées et les matériaux susceptibles de fondre sous l'effet du cisaillement. Lorsque l'on soupçonne un glissement, il convient d'utiliser un système de mesure rugueux ou dentelé pour tester l'échantillon. Si les résultats des plaques rugueuses et lisses sont identiques, il n'y a pas de glissement.

B) Mesure des caractéristiques d'écoulement de la viscosité

Introduction

Les crèmes topiques sont généralement formulées pour avoir une viscosité élevée à faible cisaillement et une faible viscosité à fort cisaillement. Une viscosité légèrement plus élevée à faible cisaillement confère à la crème une bonne stabilité au stockage et est esthétiquement agréable, tandis que si la lotion a une faible viscosité au repos, elle peut être instable au stockage et donner lieu à une séparation. Une faible viscosité à des taux de cisaillement élevés permet au produit d'être absorbé plus rapidement par la peau lorsqu'il est frotté, alors qu'un produit ayant une viscosité plus élevée peut agir comme une crème barrière en laissant un revêtement plus épais.

Interprétation

Les conditions des résultats présentés dans la figure 4 sont énumérées dans le tableau 2. Les résultats de la figure 4 montrent que l'échantillon A a une viscosité très élevée à des taux faibles, ce qui indique qu'il s'agit d'un produit ferme et bien charpenté. Cependant, sa viscosité diminue considérablement à des taux plus élevés pour devenir un liquide mince. L'échantillon A serait donc probablement absorbé facilement par la peau, ce qui en fait une crème idéale pour l'administration de médicaments.

Tableau 2 : Conditions d'essai

Conclusion Viscosité Débit

La viscosité de l'échantillon B à de faibles taux de cisaillement n'était pas suffisamment élevée pour lui conférer de bonnes propriétés de stabilité au stockage. De même, sa viscosité à haut taux de cisaillement n'est peut-être pas assez faible pour lui permettre d'être bien absorbé par la peau.

C) Détermination des propriétés viscoélastiques

C1) Détermination de la force de gélification

Introduction

Dans ce test, les deux échantillons sont soumis à une contrainte qui augmente de façon sinusoïdale. Si la structure de l'échantillon est maintenue, le module complexe G* - une mesure de la rigidité - reste constant. Cependant, lorsque les forces intermoléculaires de la crème sont dépassées par la contrainte d'oscillation, l'échantillon se décompose et le module chute.

Interprétation

Les conditions de test pour les résultats présentés dans la figure 5 sont indiquées dans le tableau 3. Dans la figure 5, l'échantillon de crème topique B a donné une région viscoélastique linéaire beaucoup plus courte que l'échantillon A et se décomposera donc beaucoup plus facilement sous l'effet des VibrationsUn processus mécanique d'oscillation est appelé vibration. La vibration est un phénomène mécanique par lequel des oscillations se produisent autour d'un point d'équilibre. Dans de nombreux cas, la vibration est indésirable, car elle gaspille de l'énergie et crée des sons indésirables. Par exemple, les mouvements vibratoires des moteurs, des moteurs électriques ou de tout autre dispositif mécanique en fonctionnement sont généralement indésirables. Ces vibrations peuvent être causées par des déséquilibres dans les pièces rotatives, des frottements inégaux ou l'engrènement des dents d'un engrenage. Une conception soignée permet généralement de minimiser les vibrations indésirables.vibrations et des mouvements small. La longueur de la région viscoélastique linéaire est également une bonne indication de la stabilité du gel à résister à la sédimentation.

Tableau 3 : Conditions d'essai

Conclusion Force de gélification

Une expérience de balayage d'amplitude relativement rapide peut indiquer la force d'un gel et son module. Elle peut donc être utilisée pour optimiser le dosage des agents de gélification et d'autres composants.

C2) Caractérisation des gels et des crèmes à l'aide d'oscillations Balayages de fréquence

Introduction

Un balayage de fréquence dans la région viscoélastique linéaire (LVR) de l'échantillon peut être utilisé pour caractériser les propriétés viscoélastiques d'un gel, d'une crème ou d'une solution. Lorsqu'un matériau présente une forte répulsion particule-particule ou gouttelette-gouttelette, comme c'est le cas de l'échantillon A, il présente une structure de type gel et le module élastique (G') domine le Module visqueuxLe module complexe (composante visqueuse), module de perte ou G'', est la partie "imaginaire" du module complexe global des échantillons. Cette composante visqueuse indique la réponse liquide ou déphasée de l'échantillon mesuré. module visqueux (G"). Ce type de système stable par répulsion se caractérise par une faible variation des propriétés viscoélastiques en fonction de la fréquence, comme le montre l'échantillon A.

Pour les matériaux stabilisés par l'ajout d'un additif gélifié, il se peut qu'une trop grande quantité d'additif entraîne une synérèse du matériau, où la phase liquide est exsudée de la masse du gel au fil du temps. Dans ce cas, une structure légèrement plus faible est préférable.

Interprétation

Les conditions d'essai des résultats présentés dans la figure 6 sont résumées dans le tableau 4. Dans un matériau visqueux tel que l'échantillon B, le Module visqueuxLe module complexe (composante visqueuse), module de perte ou G'', est la partie "imaginaire" du module complexe global des échantillons. Cette composante visqueuse indique la réponse liquide ou déphasée de l'échantillon mesuré. module visqueux (G", bleu) est dominant par rapport au module élastique (G', rouge), et les deux présentent une dépendance à la fréquence. Il est également possible d'obtenir un réseau réversible, qui présente des propriétés élastiques à une extrémité de la fréquence et visqueuses à l'autre. Si un matériau doit offrir une bonne stabilité de stockage, il devra généralement être dominé par l'élasticité aux basses fréquences.

Tableau 4 : Conditions d'essai

La synérèse est l'extraction ou l'expulsion d'un liquide d'un gel sans que la structure du gel ne s'effondre. Ce dégonflement se produit lors d'un repos prolongé (vieillissement) des gels, dont les phases (gélifiant et fluide) sont soumises à une forte tension interfaciale. La densification des phases individuelles réduit l'aire interfaciale (exemple : la collecte de lactosérum à la surface d'un yaourt).

Conclusion Balayage de la fréquence d'oscillation

Une expérience de balayage de fréquence relativement rapide peut indiquer la force d'un gel, son module et ses caractéristiques de traitement. Ces données peuvent donc être utilisées pour déterminer les agents de gélification appropriés et optimiser les formulations.

C3) Caractérisation de la dépendance à la température

Introduction

La viscosité des crèmes topiques peut varier de manière significative en fonction de la température. L'évaluation de la stabilité à long terme d'un produit pharmaceutique et de soins personnels par des méthodes traditionnelles peut être fastidieuse et prendre du temps, mais l'utilisation d'un rhéomètre simplifie grandement les choses. Lors de la conception du test, nous devons tenir compte des conditions environnementales que le produit est susceptible de rencontrer au cours de sa vie, c'est-à-dire d'une température pouvant aller de moins de 0°C à 50°C lors du transport. Dans de telles conditions, les produits peuvent se détériorer et devenir visuellement inacceptables et/ou moins efficaces.

Interprétation

Le tableau 5 indique les conditions de mesure pour les résultats de l'expérience présentés à la figure 7. Afin de déterminer la stabilité à la température de ces produits, il est nécessaire de surveiller le comportement rhéologique du produit à travers un certain nombre de cycles de température. La meilleure façon d'évaluer ce comportement est de contrôler le module complexe (G*) en fonction de la température. Un système thermiquement stable devrait présenter un comportement de cycle similaire puisque la microstructure ne devrait pas avoir changé. Pour les échantillons thermiquement instables, les cycles de température entraîneront une dépendance du module complexe à la température différente à chaque cycle thermique.

Tableau 5 : Conditions d'essai

Conclusion Dépendance de la température

Ce test présente la méthodologie et les données relatives à la stabilité thermique de deux formulations de crème topique.

Résumé

Une série de trois tests sur le rhéomètre rotatif Kinexus peut être utilisée pour caractériser automatiquement les quatre exigences de la FDA pour un échantillon de crème topique. En outre, si les tests sont effectués en commençant par le moins destructif et en terminant par le plus destructif, ils peuvent tous être réalisés avec un seul chargement d'échantillon, sans intervention de l'utilisateur entre les étapes de chargement et de nettoyage. Il s'agirait d'abord des essais de balayage d'amplitude et de balayage de fréquence, suivis des essais de limite d'élasticité et de courbe d'écoulement de la viscosimétrie. Avec un rhéomètre Kinexus, vous pouvez utiliser les séquences suivantes :

1) Oscillation_0006 Balayage d'amplitude avec LVR plus balayage de fréquence de déformation avec cross over.rseq

2) Toolkit_V003 Limite d'élasticité (rampe de contrainte)

3) Toolkit_V001 Table de taux de cisaillement

L'essai d'oscillation par balayage d'amplitude à l'étape 1 - C1) est conçu pour s'arrêter automatiquement lorsque la déformation dépasse à peine le LVR de l'échantillon et que le module chute de >1% pendant 5 points consécutifs. Cela évite de casser l'échantillon de manière significative et est certainement moins éprouvant pour le matériau que le rechargement d'un nouvel échantillon.

Réflexions finales

Échantillonnage et reproductibilité

Comme pour tout test, les résultats obtenus ne sont valables que pour l'échantillon utilisé, et l'échantillonnage doit donc être représentatif de l'ensemble du matériel d'essai. Il est donc préférable de prélever des échantillons à trois endroits ou plus dans le lot pour s'assurer que les échantillons sont représentatifs de l'ensemble. Il est également normal d'effectuer un test de reproductibilité sur au moins un des échantillons trois fois (ou plus) afin d'établir la précision statistique de la technique et des résultats du test.

Définition des paramètres de spécification du contrôle de la qualité

Alors qu'il est courant qu'un test de contrôle de qualité dans un autre domaine d'analyse ait une spécification succès/échec de ±10% environ, il convient de noter qu'en rhéologie, la plupart des propriétés des matériaux ont des relations logarithmiques. Par conséquent, il peut être surprenant d'entendre que le lait entier n'a pas une viscosité supérieure de 20 % à celle de l'eau (par exemple), mais qu'il est plus proche de 400 % de la viscosité de l'eau. De même, il est difficile de discerner manuellement les différences entre deux crèmes si une crème a une viscosité inférieure à deux fois celle d'une autre. Il est donc fortement déconseillé de fixer des spécifications arbitrairement strictes pour le contrôle de la qualité.

Le rhéomètre Kinexus NETZSCH peut être utilisé pour caractériser avec précision les propriétés des crèmes topiques avec exactitude, reproductibilité et une implication minimale de l'utilisateur. Cette technique robuste peut donc être utilisée pour optimiser les formulations actuelles et créer de nouveaux produits conformément aux réglementations de la FDA pour les soumissions ANDA.