Introducción
En EE.UU., cuando un fabricante quiere crear una versión genérica de un medicamento sin patente, tiene que cumplir varios requisitos establecidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA1). Estos incluyen los pasos Q1, Q2 y Q3, donde Q1 muestra que el nuevo medicamento contiene los mismos componentes que el medicamento listado de referencia (RLD). Q2 muestra que estos componentes tienen la misma composición y cantidades ±5% y Q3 muestra que tienen las mismas propiedades físicas como tamaño de partícula, reología, forma polimórfica, etc. La distribución del tamaño de las partículas y la reología deben coincidir aproximadamente con las del medicamento innovador original (OID) porque el tiempo de absorción y las características de una crema tópica están estrechamente relacionados con el tamaño de las partículas y la reología del producto, donde las partículas más pequeñas y los materiales de menor viscosidad permiten una absorción más rápida.
1 Esta nota de aplicación no debe interpretarse como representativa de las opiniones o políticas de la FDA estadounidense.
Caracterización reológica
La caracterización reológica incluye el Tensión de fluenciaEl límite elástico se define como la tensión por debajo de la cual no se produce flujo; literalmente, se comporta como un sólido débil en reposo y como un líquido cuando cede.límite elástico, la curva de flujo de viscosidad y las propiedades viscoelásticas (mediciones en modo de oscilación) para demostrar que una nueva formulación va a comportarse aproximadamente de la misma manera que el OID. En las páginas siguientes se presentan varios ejemplos de este tipo de investigaciones. Otras pruebas también pueden ser útiles, pero no son obligatorias, como la Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). estabilidad térmica (congelación-descongelación, clima frío-calor), como se muestra en la sección C3, y el tiempo de reconstrucción tras el cizallamiento. Estas pruebas también pueden llevarse a cabo con un reómetro Kinexus de NETZSCH y, a veces, incluso con una sola carga de muestra.
En las páginas siguientes se presentan varios ejemplos de este tipo de investigaciones. Otras pruebas también pueden ser útiles, pero no son obligatorias, como la Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). estabilidad térmica (congelación-descongelación, clima frío-calor), como se muestra en la sección C3, y el tiempo de reconstrucción tras el cizallamiento. Estas pruebas también pueden realizarse con un reómetro Kinexus NETZSCH y, a veces, incluso con una sola carga de muestra.
A1) Determinación de la tensión de fluencia en cremas tópicas
Introducción
El Tensión de fluenciaEl límite elástico se define como la tensión por debajo de la cual no se produce flujo; literalmente, se comporta como un sólido débil en reposo y como un líquido cuando cede.límite elástico de un material es la tensión necesaria para que comience a fluir y está relacionado con su consistencia en reposo, la resistencia a la sedimentación en el almacenamiento y la presión necesaria para bombear o extender el material. Al aplicar una tensión, una muestra con un Tensión de fluenciaEl límite elástico se define como la tensión por debajo de la cual no se produce flujo; literalmente, se comporta como un sólido débil en reposo y como un líquido cuando cede.límite elástico actúa inicialmente como un sólido elástico. La viscosidad instantánea parece aumentar, ya que cuanta más tensión se aplica a la muestra, más se resiste ésta a fluir. Cuando se alcanza el Tensión de fluenciaEl límite elástico se define como la tensión por debajo de la cual no se produce flujo; literalmente, se comporta como un sólido débil en reposo y como un líquido cuando cede.límite elástico, la muestra empieza a fluir y la viscosidad medida disminuye rápidamente. El pico de la curva de viscosidad indica, por tanto, el Tensión de fluenciaEl límite elástico se define como la tensión por debajo de la cual no se produce flujo; literalmente, se comporta como un sólido débil en reposo y como un líquido cuando cede.límite elástico de la muestra.
Interpretación
Las condiciones de los resultados mostrados en la Figura 1 se resumen en la Tabla 1. Figura 1, la muestra A, mostró un Tensión de fluenciaEl límite elástico se define como la tensión por debajo de la cual no se produce flujo; literalmente, se comporta como un sólido débil en reposo y como un líquido cuando cede.límite elástico de 100 Pa y, por lo tanto, resistirá el bombeo o el flujo ligeramente más que la muestra B, que mostró un Tensión de fluenciaEl límite elástico se define como la tensión por debajo de la cual no se produce flujo; literalmente, se comporta como un sólido débil en reposo y como un líquido cuando cede.límite elástico de 60 Pa.
Cuadro 1: Condiciones de ensayo
| Muestras | Crema tópica |
| Geometría | Sistema de cono o placa paralela de 40 mm con trampa de disolvente |
| Temperatura | 25°C |
Secuencia utilizada Toolkit_V003 | 1 - 200 Pa, escala lineal ascendente |
| Tiempo de rampa | 30 segundos |
Las cremas tópicas son una mezcla de aceite y agua como base. Se crean mediante dos procesos diferentes pero con los mismos ingredientes. Una forma se denomina emulsión de aceite en agua y la otra emulsión de agua en aceite. Se utilizan para aplicar esteroides, cremas hidratantes y antibióticos, por ejemplo hidrocortisona, y pueden curar ciertas afecciones de la piel, como eccemas, psoriasis y dermatitis. Además, pueden ayudar a eliminar las infecciones por hongos y sustituir a las hormonas.
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Conclusión Tensión de fluencia
El Tensión de fluenciaEl límite elástico se define como la tensión por debajo de la cual no se produce flujo; literalmente, se comporta como un sólido débil en reposo y como un líquido cuando cede.límite elástico de la muestra muestra cómo se comportará en reposo. Como estas mediciones suelen ser de magnitud logarítmica, es importante no esperar una concordancia demasiado estrecha en los valores del Tensión de fluenciaEl límite elástico se define como la tensión por debajo de la cual no se produce flujo; literalmente, se comporta como un sólido débil en reposo y como un líquido cuando cede.límite elástico del nuevo fármaco y de las formulaciones OID.
A2) Superar el "deslizamiento" al caracterizar las suspensiones concentradas
Introducción
Un problema común cuando se miden suspensiones concentradas, como las cremas tópicas, como se muestra aquí, es que en lugar de cizallarse de la forma laminar normal, la muestra empieza a deslizarse. El deslizamiento puede producirse tanto en la superficie superior como en la inferior, como se muestra en la figura 2.
El deslizamiento se debe a que el material sufre un cambio de fase local inducido por la tensión o a que la fase líquida se separa del grueso de la muestra para formar un plano de deslizamiento. Utilizando sistemas de medición rugosos o dentados, podemos reducir y, a menudo, eliminar por completo el deslizamiento. Los dentados permiten aplicar la tensión sobre una superficie mayor de la muestra y proporcionan huecos para acomodar cualquier líquido que se separe.
Interpretación
Las propiedades de flujo de la muestra se miden primero utilizando un sistema de medición de placas paralelas normal. La curva resultante, véase la figura 3, muestra un "doble codo" (dos gotas individuales en la curva de viscosidad roja), indicativo de deslizamiento de la muestra. Esto se debe a que la muestra sufre cierta separación bajo cizallamiento y la fase continua provoca una región de viscosidad más baja cerca de las superficies de la placa, lo que permite que se deslice en lugar de fluir de forma laminar. Si se vuelve a correr la muestra con placas dentadas, el material de fase continua separado se acomoda en las ranuras sin permitir que la muestra resbale. La curva de viscosidad ya no contiene el doble codo y se produce un perfil de Adelgazamiento por cizallamientoEl tipo más común de comportamiento no newtoniano es el adelgazamiento por cizallamiento o flujo pseudoplástico, en el que la viscosidad del fluido disminuye al aumentar el cizallamiento.adelgazamiento por cizallamiento más convencional.
La superficie plana estacionaria es ahora los picos de los dentados a efectos de ajuste de la holgura, como se muestra en la figura c) anterior. Si sólo la placa superior está dentada, entonces el deslizamiento puede continuar fácilmente en la placa inferior en su lugar, por lo tanto, se deben utilizar ambas placas superior e inferior rugosas o dentadas.
Conclusión
El deslizamiento puede producirse en suspensiones de partículas concentradas y en materiales susceptibles de fusión inducida por cizallamiento. Cuando se sospeche que se ha producido deslizamiento, debe utilizarse un sistema de medición rugoso o dentado para comprobar la muestra. Si los resultados de las placas rugosa y lisa fueran idénticos, no se estaría produciendo deslizamiento.
B) Medición de las características del flujo de viscosidad
Introducción
Las cremas tópicas se formulan generalmente para tener una viscosidad alta a bajas cizalladuras y una viscosidad baja a altas cizalladuras. Una viscosidad ligeramente superior a cizalladuras bajas confiere a la crema una buena estabilidad de almacenamiento y es estéticamente agradable, mientras que, si la loción tiene una viscosidad baja en reposo, puede ser inestable con el almacenamiento, dando lugar a la separación. Una viscosidad baja a altas velocidades de cizallamiento permite que el producto se absorba más rápidamente en la piel cuando se frota, mientras que un producto con una viscosidad más alta aquí puede actuar como una crema barrera, ya que dejará una capa más gruesa.
Interpretación
Las condiciones de los resultados mostrados en la Figura 4 se enumeran en la Tabla 2. Los resultados de la Figura 4 muestran que la muestra A tiene una viscosidad muy alta a tasas bajas, lo que indica que es un producto firme y con cuerpo. Sin embargo, su viscosidad disminuye drásticamente a velocidades más altas hasta convertirse en un líquido poco espeso. Por tanto, es probable que la muestra A también se absorba fácilmente en la piel, lo que la convertiría en una crema vehículo ideal para la administración de fármacos.
Cuadro 2: Condiciones de ensayo
| Geometría | Sistema de placa cónica o paralela 40 mm con trampa de disolvente |
| Separación | 500 μm o separación cónica |
| Temperatura | 27°C (~ temperatura de la superficie corporal) |
Secuencia utilizada: Toolkit_V001 Tabla de velocidad de cizallamiento | 0.1 - 200 1/s, ascendente, logarítmico |
Conclusión Viscosidad Flujo
La viscosidad de la muestra B a bajas velocidades de cizallamiento no era lo suficientemente alta como para conferirle buenas propiedades de estabilidad durante el almacenamiento. Del mismo modo, es posible que su viscosidad a alta velocidad de cizallamiento no sea lo suficientemente baja como para permitir que se absorba bien en la piel.
C) Determinación de las propiedades viscoelásticas
C1) Determinación de la resistencia a la gelificación
Introducción
En este ensayo, ambas muestras se someten a una tensión creciente sinusoidalmente. Mientras se mantiene la estructura de la muestra, el Módulo complejoEl módulo complejo consta de dos componentes, el módulo de almacenamiento y el módulo de pérdida. El módulo de almacenamiento (o módulo de Young) describe la rigidez y el módulo de pérdida describe el comportamiento de amortiguación (o viscoelástico) de la muestra correspondiente utilizando el método del Análisis Mecánico Dinámico (AMD). módulo complejo G* -una medida de la rigidez- permanece constante. Sin embargo, cuando las fuerzas intermoleculares de la crema se ven superadas por la tensión de oscilación, la muestra se rompe y el módulo disminuye.
Interpretación
Las condiciones de ensayo para los resultados mostrados en la Figura 5 se indican en la Tabla 3. En la figura 5, la muestra B de crema tópica dio una Región viscoelástica lineal (LVER)En el LVER, las tensiones aplicadas son insuficientes para provocar la rotura estructural (cesión) de la estructura, por lo que se miden importantes propiedades microestructurales. región viscoelástica lineal mucho más corta que la muestra A y, por lo tanto, se romperá mucho más fácilmente con las vibraciones y los movimientos de small. La longitud de la Región viscoelástica lineal (LVER)En el LVER, las tensiones aplicadas son insuficientes para provocar la rotura estructural (cesión) de la estructura, por lo que se miden importantes propiedades microestructurales. región viscoelástica lineal es también una buena indicación de la estabilidad del gel para resistir la sedimentación.
Cuadro 3: Condiciones de ensayo
| Muestras | Geles cicatrizantes, geles tópicos, etc. |
| Geometría | Sistema de placa cónica o paralela de 40 mm con trampa de disolvente |
| Temperatura | 25°C |
Oscilación_0006_Amplitud barrido con LVR más deformación barrido de frecuencia con cross over.rseq | 0.1 - 100 Pa, hacia arriba, escala logarítmica |
Conclusión Fuerza de gelificación
Un experimento de barrido de amplitud relativamente rápido puede indicar la fuerza de un gel y su módulo. Por tanto, puede utilizarse para optimizar la dosificación de agentes gelificantes y otros componentes.
C2) Caracterización de geles y cremas mediante barridos de frecuencia de oscilación
Introducción
Un barrido de frecuencia en la Región viscoelástica lineal (LVER)En el LVER, las tensiones aplicadas son insuficientes para provocar la rotura estructural (cesión) de la estructura, por lo que se miden importantes propiedades microestructurales. región viscoelástica lineal (LVR) de la muestra puede utilizarse para caracterizar las propiedades viscoelásticas de un gel, crema o solución. Cuando un material tiene fuertes repulsiones partícula-partícula o gota-glota, como la muestra A, mostrará una estructura similar a la de un gel, y el Módulo elásticoEl módulo complejo (componente elástico), módulo de almacenamiento o G', es la parte "real" del módulo complejo global de la muestra. Este componente elástico indica la respuesta sólida, o en fase, de la muestra que se está midiendo. módulo elástico (G') es dominante sobre el Módulo viscosoEl módulo complejo (componente viscoso), módulo de pérdida o G'', es la parte "imaginaria" del módulo complejo global de la muestra. Este componente viscoso indica la respuesta líquida, o fuera de fase, de la muestra que se está midiendo. módulo viscoso (G"). Este tipo de sistema repulsivamente estable se caracteriza por un escaso cambio en las propiedades viscoelásticas con la frecuencia, como se muestra para la muestra A.
En el caso de los materiales que se estabilizan mediante la adición de un aditivo de gel, puede ocurrir que un exceso de aditivo provoque que el material sufra sinéresis, en la que la fase líquida se exuda de la mayor parte del gel con el tiempo. En este caso, es preferible una estructura ligeramente más débil.
Interpretación
Las condiciones de ensayo de los resultados mostrados en la figura 6 se resumen en la tabla 4. En un material viscoso como la muestra B, el Módulo viscosoEl módulo complejo (componente viscoso), módulo de pérdida o G'', es la parte "imaginaria" del módulo complejo global de la muestra. Este componente viscoso indica la respuesta líquida, o fuera de fase, de la muestra que se está midiendo. módulo viscoso (G", azul) es dominante sobre el Módulo elásticoEl módulo complejo (componente elástico), módulo de almacenamiento o G', es la parte "real" del módulo complejo global de la muestra. Este componente elástico indica la respuesta sólida, o en fase, de la muestra que se está midiendo. módulo elástico (G', rojo), y ambos muestran dependencia de la frecuencia. También es posible obtener una red reversible, que da propiedades elásticas en un extremo de la frecuencia y viscosas en el otro. Si se quiere que un material ofrezca una buena estabilidad de almacenamiento, en general tendrá que ser elásticamente dominante a bajas frecuencias.
Cuadro 4: Condiciones de ensayo
| Muestras | Geles o cremas |
| Geometría | Sistema de cono o placa paralela de 40 mm con trampa de disolvente |
| Barrido de frecuencia | 10 - 0,1 Hz |
Oscilación_0006 Amplitud barrido con LVR más deformación barrido de frecuencia con cross over.rse | 0.010 (o en LVR como se encontró en el experimento de barrido de amplitud anterior) |
La sinéresis es la extracción o expulsión de un líquido de un gel sin que la estructura de éste se colapse como consecuencia. Esta desinflamación se produce durante el reposo prolongado (envejecimiento) de los geles, entre cuyas fases (formador de gel y fluido) prevalece una elevada tensión interfacial. La densificación de las fases individuales reduce el área interfacial (ejemplo: la acumulación de suero en la superficie del yogur).
Conclusión Barrido de frecuencia de oscilación
Un experimento de barrido de frecuencia relativamente rápido puede indicar la fuerza de un gel, su módulo y sus características de procesado. Por tanto, estos datos pueden utilizarse para determinar los agentes de gelificación adecuados y optimizar las formulaciones.
C3) Caracterización de la dependencia de la temperatura
Introducción
La viscosidad de las cremas tópicas puede cambiar significativamente con la temperatura. Evaluar la estabilidad a largo plazo de un producto farmacéutico y de cuidado personal por métodos tradicionales puede ser tedioso y llevar mucho tiempo; sin embargo, el uso de un reómetro simplifica mucho esta tarea. Al diseñar la prueba, hay que tener en cuenta las condiciones ambientales a las que probablemente se enfrentará el producto durante su vida útil, es decir, desde temperaturas bajo cero hasta 50 °C durante el transporte. En tales condiciones, los productos pueden deteriorarse y volverse visualmente inaceptables y/o menos eficaces.
Interpretación
El cuadro 5 muestra las condiciones de medición para los resultados del experimento que se muestran en la figura 7. Para determinar la estabilidad a la temperatura de estos productos es necesario controlar su comportamiento reológico a lo largo de varios ciclos de temperatura. Esto se evalúa mejor controlando el Módulo complejoEl módulo complejo consta de dos componentes, el módulo de almacenamiento y el módulo de pérdida. El módulo de almacenamiento (o módulo de Young) describe la rigidez y el módulo de pérdida describe el comportamiento de amortiguación (o viscoelástico) de la muestra correspondiente utilizando el método del Análisis Mecánico Dinámico (AMD). módulo complejo (G*) en función de la temperatura. Un sistema térmicamente estable debería mostrar un comportamiento cíclico similar, ya que la microestructura no debería haber cambiado. Para las muestras térmicamente inestables, los ciclos de temperatura harán que el Módulo complejoEl módulo complejo consta de dos componentes, el módulo de almacenamiento y el módulo de pérdida. El módulo de almacenamiento (o módulo de Young) describe la rigidez y el módulo de pérdida describe el comportamiento de amortiguación (o viscoelástico) de la muestra correspondiente utilizando el método del Análisis Mecánico Dinámico (AMD). módulo complejo tenga una dependencia de la temperatura diferente en cada ciclo térmico.
Cuadro 5: Condiciones de ensayo
| Muestras | Muestras de cremas y geles tópicos |
| Geometría | Sistema de cono o placa paralela de 40 mm con trampa de disolvente |
| Barrido de amplitud previo a la prueba | Deformación 0,01% a 100%, hacia arriba, escala logarítmica, 7 puntos por década puntos seguidos. A continuación, se toma una deformación en el LVR para la oscilación prueba de rampa de temperatura. |
| Temperatura | 10 a 50°C (rampa de temperatura arriba y abajo) a 3°C/minuto |
Secuencia de uso: rSolution_0018 Evaluación de la ciclos de temperatura.rseq | Tensión: 0,005 (o la derivada del barrido de amplitud anterior), Frecuencia: 1 Hz, Tiempo de retardo: 1 segundo, Tiempo de espera: 0 segundos |
Conclusión Dependencia de la temperatura
Esta prueba muestra la metodología y los datos para la Estabilidad térmicaUn material es térmicamente estable si no se descompone bajo la influencia de la temperatura. Una forma de determinar la estabilidad térmica de una sustancia es utilizar un TGA (analizador termogravimétrico). estabilidad térmica de dos formulaciones de crema tópica.
Resumen
Se puede utilizar una serie de tres pruebas en el reómetro rotacional Kinexus para caracterizar automáticamente los cuatro requisitos de la FDA para una muestra de crema tópica. Además, si las pruebas se realizan comenzando por la menos destructiva y terminando por la más destructiva, todas pueden realizarse con una carga de una muestra sin intervención del usuario entre los pasos de carga y limpieza. Se trataría primero de las pruebas de barrido de amplitud y barrido de frecuencia, seguidas de las pruebas de Tensión de fluenciaEl límite elástico se define como la tensión por debajo de la cual no se produce flujo; literalmente, se comporta como un sólido débil en reposo y como un líquido cuando cede.tensión de fluencia y curva de flujo viscométrico. Utilizando un reómetro Kinexus, puede utilizar las siguientes secuencias:
1) Oscilación_0006 Barrido de amplitud con LVR más barrido de frecuencia de deformación con cross over.rseq
2) Toolkit_V003 Tensión de fluenciaEl límite elástico se define como la tensión por debajo de la cual no se produce flujo; literalmente, se comporta como un sólido débil en reposo y como un líquido cuando cede.Tensión de fluencia (Rampa de tensión)
3) Toolkit_V001 Tabla de velocidad de cizallamiento
El ensayo de barrido de amplitud de oscilación en el paso 1 - C1) está diseñado para detenerse automáticamente cuando la deformación supera ligeramente el LVR de la muestra y el módulo cae >1% durante 5 puntos consecutivos. Esto evita que se rompa la muestra significativamente y es ciertamente menos agotador para el material que recargar una nueva muestra.
Reflexiones finales
Muestreo y reproducibilidad
Como en cualquier prueba, los resultados obtenidos sólo son tan buenos como la muestra utilizada, por lo que el muestreo debe ser representativo de la mayor parte del material de prueba. Por lo tanto, es preferible tomar muestras en tres o más lugares del lote para garantizar que las muestras representan el conjunto. También es normal realizar una prueba de reproducibilidad en al menos una de las muestras tres (o más) veces para establecer la precisión estadística de la técnica y los resultados de la prueba.
Ajuste de los parámetros de especificación del control de calidad
Aunque es habitual que una prueba de control de calidad en algún otro ámbito de análisis tenga una especificación de pasa/no pasa de ±10% más o menos, hay que tener en cuenta que con la reología la mayoría de las propiedades de los materiales tienen relaciones logarítmicas. Por lo tanto, puede sorprender oír que, en lugar de que la leche entera tenga una viscosidad un 20% superior a la del agua (por ejemplo), esté más cerca del 400% de la viscosidad del agua. Del mismo modo, es difícil discernir manualmente las diferencias entre dos cremas si una crema tiene menos del doble de viscosidad que otra. Por lo tanto, se debe desaconsejar encarecidamente establecer unas especificaciones arbitrariamente estrictas para el control de calidad.
El reómetro NETZSCH Kinexus puede utilizarse para caracterizar con precisión las propiedades de las cremas tópicas con exactitud, reproducibilidad y mínima intervención del usuario. Esta robusta técnica puede utilizarse, por tanto, para optimizar las formulaciones actuales y crear nuevos productos de acuerdo con la normativa de la FDA para la presentación de ANDA.