국소 크림의 약식 신약 신청(ANDA)에 대한 FDA의 유변학 테스트 요건 충족하기

소개

미국에서 제조업체가 특허가 만료된 의약품의 제네릭 버전을 만들려면 미국 식품의약국(^FDA1)에서 발행한 몇 가지 요건을 충족해야 합니다. 여기에는 Q1, Q2 및 Q3 단계가 포함되며, Q1은 신약이 참조 목록 의약품(RLD)과 동일한 성분을 포함하고 있음을 보여줍니다. Q2는 해당 성분의 구성과 양이 ±5% 동일하다는 것을, Q3는 입자 크기, 유변학, 다형성 형태 등의 물리적 특성이 동일하다는 것을 나타냅니다. 국소 크림의 흡수 시간과 특성은 제품의 입자 크기 및 유변학과 밀접한 관련이 있으며, 입자가 작고 점도가 낮은 물질일수록 흡수가 빠르기 때문에 입자 크기 분포 및 유변학은 오리지널 혁신 의약품(OID)과 거의 일치해야 합니다.

¹ 이 애플리케이션 노트는 미국 FDA의 견해나 정책을 대변하는 것으로 해석되어서는 안 됩니다.

유변학적 특성 분석

유변학적 특성 분석에는 항복 응력, 점도 흐름 곡선 및 점탄성 특성(진동 모드에서의 측정)이 포함되어 새로운 포뮬레이션이 OID와 거의 동일한 방식으로 작동한다는 것을 입증합니다. 이러한 조사의 몇 가지 예가 다음 페이지에 제시되어 있습니다. 섹션 C3에 표시된 열 안정성(동결-해동, 고온-저온 기후) 및 전단 후 재건 시간과 같은 다른 테스트도 도움이 될 수 있지만 필수는 아닙니다. 이러한 테스트는 NETZSCH 키넥서스 레오미터로 수행할 수도 있으며 때로는 단 한 번의 샘플 로딩으로도 수행할 수 있습니다.

이러한 조사의 몇 가지 예가 다음 페이지에 나와 있습니다. 섹션 C3에 표시된 열 안정성(동결-해동, 고온-저온 기후) 및 전단 후 재건 시간과 같은 다른 테스트도 도움이 될 수 있지만 필수는 아닙니다. 이러한 테스트는 NETZSCH 키넥서스 레오미터로 수행할 수도 있으며, 때로는 단 한 번의 샘플 로딩으로도 수행할 수 있습니다.

A1) 국소 크림의 수율 스트레스 결정

소개

재료의 항복 응력은 재료가 흐르기 시작하는 데 필요한 응력으로, 정지 상태에서의 일관성, 보관 중 침전물에 대한 저항, 재료를 펌핑하거나 퍼뜨리는 데 필요한 압력과 관련이 있습니다. 응력을 가하면 항복 응력이 있는 샘플은 처음에 탄성 고체처럼 작용합니다. 시료에 더 많은 응력이 가해질수록 시료가 흐르는 것에 저항하기 때문에 순간 점도가 증가하는 것처럼 보입니다. 항복 응력에 도달하면 시료가 흐르기 시작하고 측정된 점도가 급격히 떨어집니다. 따라서 점도 곡선의 피크는 시료의 항복 응력을 나타냅니다.

해석

그림 1에 표시된 결과의 조건은 표 1에 요약되어 있습니다. 그림 1의 샘플 A는 항복 응력이 100 Pa로 나타났으므로 60 Pa의 항복 응력을 보인 샘플 B보다 펌핑 또는 흐름에 약간 더 저항합니다.

표 1: 테스트 조건

국소 크림은 오일과 물을 섞어 만든 베이스입니다. 두 가지 다른 공정을 통해 만들어지지만 성분은 동일합니다. 한 가지 방법은 오일 인 워터 에멀젼이라고 하고 다른 방법은 워터 인 오일 에멀젼이라고 합니다. 스테로이드, 보습제, 항생제(예: 하이드로코르티손)를 바르는 데 사용되며 습진, 건선, 피부염과 같은 특정 피부 질환을 치료할 수 있습니다. 또한 효모 감염을 제거하고 호르몬을 대체하는 데 도움이 될 수 있습니다.

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결론 수익률 스트레스

시료의 항복 응력은 시료가 안정된 상태에서 어떻게 작용하는지를 보여줍니다. 이러한 측정값은 일반적으로 대수적 크기이므로 신약과 OID 제형의 항복 응력 값이 너무 가깝게 일치할 것으로 기대하지 않는 것이 중요합니다.

A2) 농축 현탁액 특성화 시 '미끄러짐' 극복하기

소개

그림과 같이 국소 크림과 같은 농축 현탁액을 측정할 때 흔히 발생하는 문제는 시료가 일반적인 층류 방식으로 전단되는 대신 미끄러지기 시작한다는 것입니다. 그림 2에서와 같이 슬립은 상단과 하단 표면 모두에서 발생할 수 있습니다.

슬립은 재료가 국부적인 응력 유발 상 변화를 겪거나 액상이 시료의 벌크에서 분리되어 슬립 평면을 형성하기 때문에 발생합니다. 거칠거나 톱니 모양의 측정 시스템을 사용하면 슬립을 줄이고 종종 완전히 제거할 수 있습니다. 톱니 모양은 시료의 더 넓은 영역에 응력을 가할 수 있게 하고 분리되는 액체를 수용할 수 있는 빈 공간을 제공합니다.

해석

시료의 흐름 특성은 먼저 일반 평행 플레이트 측정 시스템을 사용하여 측정합니다. 결과 곡선(그림 3 참조)은 시료 미끄러짐을 나타내는 '이중 무릎'(빨간색 점도 곡선에서 두 개의 개별 방울)을 보여줍니다. 이는 시료가 전단 하에서 약간의 분리를 겪고 연속 상으로 인해 플레이트 표면 근처에서 점도가 낮은 영역이 발생하여 층류 방식으로 흐르지 않고 미끄러지기 때문입니다. 톱니형 플레이트로 시료를 다시 실행하면 시료가 미끄러지지 않고 분리된 연속상 물질이 홈에 수용될 수 있습니다. 점도 곡선에는 더 이상 이중 무릎이 포함되지 않으며 보다 일반적인 전단 숱이 얇아지는 프로파일이 생성됩니다.

고정된 평면 표면은 이제 위의 그림 c)와 같이 간격 설정을 위한 톱니 모양의 피크가 됩니다. 상판에만 톱니 모양이 있으면 하판에서도 미끄러짐이 쉽게 지속될 수 있으므로 거칠거나 톱니 모양이 있는 상판과 하판을 모두 사용해야 합니다.

결론 미끄러짐

미끄러짐은 농축된 미립자 현탁액과 전단 유도 용융에 취약한 물질에서 발생할 수 있습니다. 미끄러짐이 의심되는 경우, 거칠거나 톱니 모양의 측정 시스템을 사용하여 시료를 테스트해야 합니다. 거친 플레이트와 매끄러운 플레이트의 결과가 모두 동일하다면 미끄러짐이 발생하지 않은 것입니다.

B) 점도 흐름 특성 측정

소개

국소 크림은 일반적으로 저점도에서는 점도가 높고 고점도에서는 점도가 낮도록 제조됩니다. 낮은 전단에서 점도가 약간 높으면 크림의 보관 안정성이 우수하고 미관상 보기 좋은 반면, 로션의 점도가 낮으면 보관 시 불안정하여 분리될 수 있습니다. 높은 전단 속도에서 점도가 낮으면 제품을 문지르면 피부에 더 빨리 흡수되는 반면, 점도가 높은 제품은 코팅이 두껍게 남기 때문에 장벽 크림으로 작용할 수 있습니다.

해석

그림 4에 표시된 결과의 조건은 표 2에 나와 있습니다. 그림 4의 결과를 보면 샘플 A는 낮은 속도에서 매우 높은 점도를 나타내며, 이는 견고하고 탄탄한 제품임을 나타냅니다. 그러나 더 높은 속도에서는 점도가 급격히 떨어져 묽은 액체가 되었습니다. 따라서 샘플 A는 피부에도 쉽게 흡수되어 약물 전달체 크림으로 이상적입니다.

표 2: 테스트 조건

결론 점성 흐름

샘플 B는 낮은 전단 속도에서 점도가 충분히 높지 않아 저장 안정성 특성이 좋지 않았습니다. 마찬가지로 높은 전단 점도는 피부에 잘 흡수될 만큼 충분히 낮지 않을 수 있습니다.

C) 점탄성 특성 결정

C1) 겔화 강도 측정

소개

이 테스트에서는 두 샘플에 정현파적으로 증가하는 응력을 가합니다. 시료의 구조가 유지되는 동안 강성의 척도인 복소 계수 G*는 일정하게 유지됩니다. 그러나 크림의 분자 간 힘이 진동 응력에 의해 극복되면 시료가 분해되고 계수가 떨어집니다.

해석

그림 5에 표시된 결과에 대한 테스트 조건은 표 3에 나와 있습니다. 그림 5에서 국소 크림 샘플 B는 샘플 A보다 선형 점탄성 영역이 훨씬 짧아서 진동과 small 움직임에 훨씬 더 쉽게 분해됩니다. 선형 점탄성 영역의 길이는 침전에 저항하는 젤의 안정성을 나타내는 좋은 지표이기도 합니다.

표 3: 테스트 조건

결론 젤화 강도

비교적 빠른 진폭 스윕 실험은 겔의 강도와 계수를 나타낼 수 있습니다. 따라서 겔화제 및 기타 구성 요소의 투여량을 최적화하는 데 사용할 수 있습니다.

C2) 진동을 이용한 젤 및 크림 특성 분석 주파수 스윕

소개

시료의 선형 점탄성 영역(LVR)에서 주파수 스윕을 사용하여 젤, 크림 또는 용액의 점탄성 특성을 특성화할 수 있습니다. 샘플 A와 같이 입자-입자 또는 액적-액적 반발력이 강한 물질의 경우 젤과 같은 구조를 나타내며 탄성 계수(G')가 점성 계수(G")보다 우세합니다. 이러한 유형의 반발 안정 시스템은 샘플 A에서 볼 수 있듯이 주파수에 따른 점탄성 특성의 변화가 거의 없다는 특징이 있습니다.

겔 첨가제를 첨가하여 안정화된 재료의 경우, 첨가제를 너무 많이 첨가하면 시간이 지남에 따라 액상이 겔의 벌크에서 유출되는 시너지를 일으킬 수 있습니다. 이 경우 약간 약한 구조가 바람직합니다.

해석

그림 6에 표시된 결과의 테스트 조건은 표 4에 요약되어 있습니다. 샘플 B와 같은 점성 재료에서는 점성 계수(G", 파란색)가 탄성 계수(G', 빨간색)보다 우세하며, 둘 다 주파수 의존성을 보입니다. 주파수의 한쪽 극단에서는 탄성 특성을, 다른 한쪽에서는 점성을 갖는 가역적 네트워크를 얻을 수도 있습니다. 우수한 저장 안정성을 제공하는 재료가 필요한 경우 일반적으로 낮은 주파수에서 탄성이 지배적이어야 합니다.

표 4: 테스트 조건

시네레시스는 겔 구조가 붕괴되지 않고 겔에서 액체를 추출하거나 배출하는 것을 말합니다. 이러한 탈수 현상은 젤을 장기간 방치(노화)하는 동안 발생하며, 그 사이에 높은 계면 장력이 존재하는 단계(젤 포머와 액체)가 존재합니다. 개별 단계의 치밀화는 계면 면적을 감소시킵니다(예: 요거트 표면에 유청이 모이는 현상).

결론 진동 주파수 스윕

비교적 빠른 주파수 스윕 실험은 겔의 강도, 모듈러스 및 가공 특성을 나타낼 수 있습니다. 따라서 이 데이터는 적합한 겔화제를 결정하고 제형을 최적화하는 데 사용할 수 있습니다.

C3) 온도 의존성 특성화

소개

국소 크림의 점도는 온도에 따라 크게 달라질 수 있습니다. 기존의 방법으로 의약품 및 퍼스널 케어 제품의 장기 안정성을 평가하는 것은 지루하고 시간이 많이 소요될 수 있지만 레오미터를 사용하면 훨씬 더 간단하게 수행할 수 있습니다. 테스트를 설계할 때는 제품이 수명 기간 동안 마주칠 수 있는 환경 조건, 즉 운송 시 영하에서 최고 50°C까지 올라갈 수 있는 환경 조건을 고려해야 합니다. 이러한 조건에서는 제품이 열화되어 시각적으로 허용되지 않거나 효과가 떨어질 수 있습니다.

해석

표 5는 그림 7에 표시된 실험 결과의 측정 조건을 보여줍니다. 이러한 제품의 온도 안정성을 확인하려면 여러 온도 사이클을 통해 제품의 유변학적 거동을 모니터링해야 합니다. 이는 온도에 따른 복소 계수(G*)를 모니터링하여 가장 잘 평가할 수 있습니다. 열적으로 안정적인 시스템은 미세 구조가 변하지 않아야 하므로 유사한 사이클 거동을 보여야 합니다. 열적으로 불안정한 샘플의 경우, 온도 순환으로 인해 복소 계수가 각 열 주기에 따라 다른 온도 의존성을 갖게 됩니다.

표 5: 테스트 조건

결론 온도 의존성

이 테스트는 두 가지 국소 크림 제형의 열 안정성에 대한 방법론과 데이터를 보여줍니다.

요약

키넥서스 회전 레오미터에서 일련의 세 가지 테스트를 통해 국소 크림 시료에 대한 네 가지 FDA 요구 사항을 모두 자동으로 특성화할 수 있습니다. 또한, 가장 파괴력이 적은 테스트부터 가장 파괴력이 큰 테스트까지 수행하면 로딩과 정리 단계 사이에 사용자의 개입 없이 한 번의 시료 로딩으로 모두 완료할 수 있습니다. 먼저 진폭 스윕 및 주파수 스윕 테스트를 수행한 다음 항복 응력 및 점성 유량 곡선 테스트를 수행합니다. 키넥서스 레오미터를 사용하면 다음 순서를 사용할 수 있습니다:

1) 진동_0006 LVR을 사용한 진폭 스윕과 크로스 오버를 사용한 스트레인 주파수 스윕.rseq

2) Toolkit_V003 항복 응력(응력 램프)

3) Toolkit_V001 전단율 테이블

1단계 - C1)의 진동 진폭 스윕 테스트는 변형이 샘플의 LVR을 약간 초과하고 모듈러스가 연속 5점 동안 1% 이상 떨어지면 자동으로 중지되도록 설계되었습니다. 이렇게 하면 샘플이 크게 파손되는 것을 방지할 수 있으며 새 샘플을 다시 로드하는 것보다 재료에 가해지는 스트레스가 확실히 적습니다.

최종 생각

샘플링 및 재현성

모든 테스트와 마찬가지로, 사용된 샘플만큼만 좋은 결과를 얻을 수 있으므로 샘플링은 테스트 재료의 대부분을 대표할 수 있어야 합니다. 따라서 샘플이 전체를 대표할 수 있도록 로트 내 세 곳 이상에서 샘플을 채취하는 것이 바람직합니다. 또한 기술 및 테스트 결과의 통계적 정확성을 확립하기 위해 샘플 중 적어도 하나에 대해 3회 이상 재현성 테스트를 실시하는 것이 일반적입니다.

품질 관리 사양 매개변수 설정

다른 분석 분야의 QC 테스트에서는 합격/불합격 사양이 ±10% 정도인 것이 일반적이지만, 유변학에서는 대부분의 재료 특성이 로그-마이크로 관계를 갖는다는 점에 유의해야 합니다. 따라서 예를 들어 전유가 물보다 점도가 20% 높은 것이 아니라 물의 점도의 400%에 가깝다는 것은 의외일 수 있습니다. 마찬가지로, 한 크림의 점도가 다른 크림의 두 배 미만인 경우 두 크림의 차이를 육안으로 구분하기는 어렵습니다. 따라서 품질 관리를 위해 임의로 엄격한 사양을 설정하는 것은 강력히 권장하지 않습니다.

NETZSCH 키넥서스 레오미터는 정확성, 재현성 및 최소한의 사용자 개입으로 국소 크림의 특성을 정확하게 특성화하는 데 사용할 수 있습니다. 따라서 이 강력한 기술을 사용하여 현재 제형을 최적화하고 ANDA 제출에 대한 FDA 규정에 따라 새로운 제품을 만들 수 있습니다.