Introducere
În SUA, atunci când un producător dorește să creeze o versiune generică a unui medicament nebrevetat, acesta trebuie să îndeplinească mai multe cerințe emise de US Food and Drug Administration (FDA1). Acestea includ etapele Q1, Q2 și Q3, în care Q1 arată că noul medicament conține aceleași componente ca medicamentul de referință (Reference Listed Drug - RLD). Q2 arată că aceste componente sunt în aceeași compoziție și în aceleași cantități ±5%, iar Q3 arată că au aceleași proprietăți fizice, cum ar fi dimensiunea particulelor, reologia, forma polimorfă etc. Distribuția dimensiunii particulelor și reologia trebuie să corespundă aproximativ cu cele ale medicamentului inovator original (OID), deoarece timpul de absorbție și caracteristicile unei creme topice sunt strâns legate de dimensiunea particulelor și reologia produselor, unde particulele mai mici și materialele cu vâscozitate redusă permit o absorbție mai rapidă.
1 Prezenta notă de aplicare nu trebuie interpretată ca reprezentând opiniile sau politicile US FDA.
Caracterizare reologică
Caracterizarea reologică include tensiunea de curgere, curba de curgere a vâscozității și proprietățile vâscoelastice (măsurători în modul oscilație) pentru a demonstra că o nouă formulă va funcționa aproximativ la fel ca OID. Mai multe exemple de astfel de investigații vor fi prezentate în paginile următoare. Alte teste pot fi, de asemenea, utile, dar nu sunt obligatorii, cum ar fi stabilitatea termică (îngheț-dezgheț, climat cald-rece), așa cum se arată în secțiunea C3, și timpul de reconstrucție după forfecare. Aceste teste pot fi, de asemenea, efectuate cu un reometru NETZSCH Kinexus și, uneori, chiar pe o singură probă de încărcare.
Mai multe exemple de astfel de investigații vor fi prezentate în paginile următoare. Alte teste pot fi, de asemenea, utile, dar nu sunt obligatorii, cum ar fi stabilitatea termică (îngheț-dezgheț, climat cald-rece), așa cum se arată în secțiunea C3, și timpul de reconstrucție după forfecare. Aceste teste pot fi, de asemenea, efectuate cu un reometru NETZSCH Kinexus și, uneori, chiar pe o singură probă de încărcare.
A1) Determinarea tensiunii de curgere în cremele topice
Introducere
Tensiunea de curgere a unui material este tensiunea necesară pentru ca acesta să înceapă să curgă și se referă la consistența sa în repaus, la rezistența la sedimentare în depozitare, precum și la presiunea necesară pentru pomparea sau împrăștierea materialului. La aplicarea unei tensiuni, o probă cu o limită de curgere se comportă inițial ca un solid elastic. Vâscozitatea instantanee pare să crească, deoarece cu cât se aplică mai multă tensiune probei, cu atât aceasta se opune mai mult curgerii. Atunci când se atinge tensiunea de curgere, proba începe să curgă, iar vâscozitatea măsurată scade rapid. Prin urmare, vârful curbei de vâscozitate indică tensiunea de curgere a probei.
Interpretare
Condițiile pentru rezultatele prezentate în figura 1 sunt rezumate în tabelul 1. Figura 1, proba A, a prezentat o limită de elasticitate de 100 Pa și, prin urmare, va rezista la pompare sau curgere puțin mai mult decât proba B, care a prezentat o limită de elasticitate de 60 Pa.
Tabelul 1: Condiții de testare
| Eșantioane | Crema topică |
| Geometrie | Con sau sistem de plăci paralele de 40 mm cu o capcană pentru solvent |
| Temperatură | 25°C |
Secvența utilizată: Toolkit_V003 | 1 - 200 Pa, scalare liniară ascendentă |
| Timpul rampei | 30 de secunde |
Cremele topice sunt un amestec de ulei și apă pentru bază. Acestea sunt create folosind două procese diferite, dar cu aceleași ingrediente. Un mod se numește emulsie ulei în apă, iar celălalt se numește emulsie apă în ulei. Acestea sunt utilizate pentru a aplica steroizi, creme hidratante și antibiotice, de exemplu, hidrocortizon, și pot vindeca anumite afecțiuni ale pielii, cum ar fi eczema, psoriazisul și dermatita. În plus, ele pot ajuta la eliminarea infecțiilor cu drojdie și pot înlocui hormonii.
https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage
Concluzie Tensiune de curgere
Tensiunea de curgere a probei arată cum se va comporta aceasta în repaus. Deoarece aceste măsurători sunt de obicei logaritmice în mărime, este important să nu ne așteptăm la o concordanță prea strânsă a valorilor tensiunii de curgere a noului medicament și a formulărilor OID.
A2) Depășirea "alunecării" la caracterizarea suspensiilor concentrate
Introducere
O problemă obișnuită la măsurarea suspensiilor concentrate, cum ar fi cremele topice, așa cum se arată aici, este că, în loc să se forfeceze în mod laminar normal, proba începe să alunece. Alunecarea poate avea loc atât la suprafața superioară, cât și la cea inferioară, după cum se arată în figura 2.
Alunecarea se datorează fie faptului că materialul suferă o schimbare de fază indusă de tensiuni locale, fie faptului că faza lichidă se separă de masa probei pentru a forma un plan de alunecare. Prin utilizarea sistemelor de măsurare rugoase sau zimțate, putem reduce și adesea elimina complet alunecarea. Zimțurile permit aplicarea tensiunii pe o suprafață mai mare a probei și oferă goluri pentru a găzdui orice lichide care se separă.
Interpretare
Proprietățile de curgere ale probei sunt măsurate mai întâi cu ajutorul unui sistem obișnuit de măsurare cu plăci paralele. Curba rezultată, a se vedea figura 3, prezintă un "genunchi dublu" (două picături individuale în curba roșie a vâscozității), care indică alunecarea probei. Acest lucru se datorează faptului că proba este supusă unei anumite separări sub forfecare, iar faza continuă provoacă o regiune cu vâscozitate mai scăzută în apropierea suprafețelor plăcii, ceea ce îi permite să alunece în loc să curgă într-un mod laminar. Reluarea probei cu plăci zimțate permite materialului separat din faza continuă să fie primit în caneluri fără a permite probei să alunece. Curba de vâscozitate nu mai conține genunchiul dublu și se produce un profil de subțiere prin forfecare mai convențional.
Suprafața plană staționară reprezintă acum vârfurile danturii în scopul stabilirii spațiului, așa cum se arată în figura c) de mai sus. Dacă numai placa superioară este zimțată, atunci alunecarea poate continua cu ușurință la placa inferioară, prin urmare trebuie utilizate atât plăci superioare, cât și plăci inferioare rugoase sau zimțate.
Concluzie Slippage
Alunecarea poate apărea în suspensii concentrate de particule și în materiale susceptibile la topirea indusă de forfecare. Atunci când se suspectează o alunecare, trebuie utilizat un sistem de măsurare ascuțit sau zimțat pentru a testa proba. Dacă rezultatele obținute atât de la plăcile rugoase, cât și de la cele netede sunt identice, nu există alunecare.
B) Măsurarea caracteristicilor curgerii vâscozității
Introducere
Cremele topice sunt în general formulate pentru a avea o vâscozitate ridicată la forfecare joasă și o vâscozitate scăzută la forfecare înaltă. O vâscozitate ușor mai mare la forfecare joasă conferă cremei o bună stabilitate la depozitare și este plăcută din punct de vedere estetic, în timp ce, dacă loțiunea are o vâscozitate scăzută la repaus, aceasta poate fi instabilă la depozitare, producând separarea. O vâscozitate scăzută la viteze mari de forfecare permite produsului să fie absorbit mai rapid de piele atunci când este frecat, în timp ce un produs cu o vâscozitate mai mare poate acționa ca o cremă barieră, deoarece va lăsa un strat mai gros.
Interpretare
Condițiile rezultatelor prezentate în figura 4 sunt enumerate în tabelul 2. Rezultatele din figura 4 arată că proba A are o vâscozitate foarte mare la viteze mici, indicând faptul că este un produs ferm, bine închegat. Cu toate acestea, vâscozitatea sa a scăzut drastic la rate mai mari, devenind un lichid subțire. Prin urmare, eșantionul A ar fi, probabil, absorbit cu ușurință și în piele, ceea ce îl face o cremă ideală pentru vehiculul de administrare a medicamentului.
Tabelul 2: Condiții de testare
| Geometrie | Sistem conic sau cu plăci paralele 40 mm cu o capcană pentru solvent |
| Gap | 500 μm sau interval conic |
| Temperatură | 27°C (~ temperatura suprafeței corpului) |
Secvență utilizată: Toolkit_V001 Tabelul vitezei de forfecare | 0.1 - 200 1/s, în sus, scalare logaritmică logaritmică, cu potrivire a modelului Power Law |
Concluzie Vâscozitate Curgere
Vâscozitatea probei B la viteze de forfecare scăzute a fost insuficient de ridicată pentru a-i conferi proprietăți bune de stabilitate la depozitare. În mod similar, este posibil ca vâscozitatea sa la forfecare ridicată să nu fie suficient de scăzută pentru a permite o absorbție bună în piele.
C) Determinarea proprietăților vâsco-elastice
C1) Determinarea rezistenței la gelifiere
Introducere
În acest test, ambele probe sunt supuse unei tensiuni care crește sinusoidal. În timp ce structura probei este menținută, modulul complex G* - o măsură a rigidității, rămâne constant. Cu toate acestea, atunci când forțele intermoleculare ale cremei sunt depășite de tensiunea de oscilație, proba se rupe și modulul scade.
Interpretare
Condițiile de testare pentru rezultatele prezentate în figura 5 sunt prezentate în tabelul 3. În figura 5, proba de cremă topică B a prezentat o regiune vâscoelastică liniară mult mai scurtă decât proba A și, prin urmare, se va descompune mult mai ușor la VibrațiiUn proces mecanic de oscilație se numește vibrație. Vibrația este un fenomen mecanic prin care au loc oscilații în jurul unui punct de echilibru. În multe cazuri, vibrația este nedorită, irosind energie și creând sunete nedorite. De exemplu, mișcările vibratorii ale motoarelor, ale motoarelor electrice sau ale oricărui dispozitiv mecanic în funcțiune sunt de obicei nedorite. Astfel de vibrații pot fi cauzate de dezechilibrele părților rotative, de frecarea neuniformă sau de angrenarea dinților angrenajului. Proiectarea atentă minimizează de obicei vibrațiile nedorite.vibrații și la mișcările small. Lungimea regiunii viscoelastice liniare este, de asemenea, un bun indicator al stabilității gelului de a rezista sedimentării.
Tabelul 3: Condiții de testare
| Mostre | Geluri pentru vindecarea rănilor, geluri topice etc. |
| Geometrie | Con sau sistem de plăci paralele de 40 mm cu o capcană pentru solvent |
| Temperatură | 25°C |
Oscilație_0006_Amplitudine baleiaj cu LVR plus deformare baleiaj de frecvență cu cross over.rseq | 0.1 - 100 Pa, sus, scalare logaritmică |
Concluzie Putere de gelifiere
Un experiment relativ rapid de explorare a amplitudinii poate indica rezistența unui gel și modulul acestuia. Prin urmare, acesta poate fi utilizat pentru a optimiza dozarea agenților de gelificare și a altor componente.
C2) Caracterizarea gelurilor și a cremelor cu ajutorul oscilației Scanări de frecvență
Introducere
Pentru a caracteriza proprietățile vâscoelastice ale unui gel, ale unei creme sau ale unei soluții, se poate utiliza o scanare de frecvență în regiunea vâscoelastică liniară (LVR) a probei. Atunci când un material are repulsii puternice particulă-particulă sau picătură-picătură, cum este cazul probei A, acesta va prezenta o structură de tip gel, iar Modul de elasticitateModulul complex (componenta elastică), modulul de stocare sau G', este partea "reală" a modulului complex general al probei. Această componentă elastică indică răspunsul asemănător solidului, sau în fază, al probei măsurate. modulul elastic (G') este dominant față de modulul vâscos (G"). Acest tip de sistem stabil din punct de vedere repulsiv se caracterizează printr-o modificare redusă a proprietăților vâscoelastice în funcție de frecvență, după cum se arată pentru proba A.
Pentru materialele care sunt stabilizate prin adăugarea unui aditiv pentru gel, se poate întâmpla ca o cantitate prea mare de aditiv să determine ca materialul să treacă prin sinerezis, în care faza lichidă este exudată în timp din grosimea gelului. În acest caz, este preferabilă o structură ușor mai slabă.
Interpretare
Condițiile de testare ale rezultatelor prezentate în figura 6 sunt rezumate în tabelul 4. Într-un material vâscos precum proba B, modulul vâscos (G", albastru) este dominant față de Modul de elasticitateModulul complex (componenta elastică), modulul de stocare sau G', este partea "reală" a modulului complex general al probei. Această componentă elastică indică răspunsul asemănător solidului, sau în fază, al probei măsurate. modulul elastic (G', roșu), iar ambele prezintă dependență de frecvență. De asemenea, este posibil să se obțină o rețea reversibilă, care oferă proprietăți elastice la o extremă a frecvenței și vâscoase la cealaltă. Dacă este necesar ca un material să ofere o bună stabilitate de stocare, acesta va trebui, în general, să fie dominat de elasticitate la frecvențe joase.
Tabelul 4: Condiții de testare
| Eșantioane | Geluri sau creme |
| Geometrie | Con sau sistem de plăci paralele de 40 mm cu o capcană pentru solvent |
| Baleiaj de frecvență | 10 - 0,1 Hz |
Oscilație_0006 Amplitudine baleiaj cu LVR plus deformare baleiaj de frecvență cu cruce over.rse | 0.010 (sau în LVR, după cum s-a constatat din experimentul de baleiaj de amplitudine înainte) |
Sinerezisul este extracția sau expulzarea unui lichid dintr-un gel fără ca structura gelului să se prăbușească ca urmare. Această desumflare are loc în timpul staționării prelungite (îmbătrânirii) a gelurilor, între fazele cărora (gel și lichid) există o tensiune interfacială ridicată. Densificarea fazelor individuale reduce suprafața interfacială (exemplu: colectarea zerului pe suprafața iaurtului).
Concluzie Oscilație Frecvență de baleiaj
Un experiment relativ rapid de scanare a frecvenței poate indica rezistența unui gel, modulul său și caracteristicile sale de prelucrare. Prin urmare, aceste date pot fi utilizate pentru a determina agenții de gelificare adecvați și pentru a optimiza formulările.
C3) Caracterizarea dependenței de temperatură
Introducere
Vâscozitatea cremelor topice se poate modifica semnificativ în funcție de temperatură. Evaluarea stabilității pe termen lung a unui produs farmaceutic și de îngrijire personală prin metode tradiționale poate fi anevoioasă și consumatoare de timp, însă utilizarea unui reometru face acest lucru mult mai simplu. Atunci când concepem testul, trebuie să ținem cont de condițiile de mediu pe care produsul este susceptibil să le întâlnească pe parcursul duratei sale de viață, și anume, posibil sub zero grade Celsius până la 50°C atunci când este transportat. În astfel de condiții, produsele se pot deteriora și pot deveni inacceptabile din punct de vedere vizual și/sau mai puțin eficiente.
Interpretare
Tabelul 5 prezintă condițiile de măsurare pentru rezultatele experimentului prezentat în figura 7. Pentru a determina stabilitatea la temperatură a unor astfel de produse, este necesar să se monitorizeze comportamentul reologic al produsului prin intermediul unui număr de cicluri de temperatură. Acest lucru se evaluează cel mai bine prin monitorizarea modulului complex (G*) în funcție de temperatură. Un sistem stabil din punct de vedere termic ar trebui să prezinte un comportament similar la cicluri, deoarece microstructura nu ar trebui să se fi schimbat. Pentru probele instabile termic, ciclurile de temperatură vor determina modulul complex să aibă o dependență diferită de temperatură la fiecare ciclu termic.
Tabelul 5: Condiții de testare
| Eșantioane | Eșantioane de creme și geluri topice |
| Geometrie | Con sau sistem de plăci paralele de 40 mm cu o capcană pentru solvent |
| Balansarea amplitudinii înainte de testare | Deformare de la 0,01% la 100%, în sus, scalare logaritmică, 7 puncte pe decadă puncte la rând. Se ia apoi o deformație în LVR pentru oscilația testul rampei de temperatură. |
| Temperatura | de la 10 la 50°C (rampă de temperatură ascendentă și descendentă) la 3°C/minut |
Utilizați secvența: rSolution_0018 Evaluarea stabilității termice a produsului prin cicluri de temperatură.rseq | Strain: 0,005 (sau așa cum rezultă din analiza amplitudinii de mai sus), Frecvență: 1 Hz, Timp de întârziere: 1 secundă, Timp de așteptare: 0 secunde |
Concluzie Dependența de temperatură
Acest test prezintă metodologia și datele privind stabilitatea termică pentru două formulări de creme topice.
Rezumat
O serie de trei teste pe reometrul rotațional Kinexus poate fi utilizată pentru caracterizarea automată a tuturor celor patru cerințe FDA pentru o probă de cremă topică. În plus, dacă testele sunt efectuate începând cu cel mai puțin distructiv și terminând cu cel mai distructiv, toate pot fi efectuate cu o singură încărcare a unei probe, fără implicarea utilizatorului între etapele de încărcare și curățare. Acestea ar fi mai întâi testele de baleiaj al amplitudinii și de baleiaj al frecvenței, urmate de testele privind limita de elasticitate și curba de curgere a viscometriei. Folosind un reometru Kinexus, puteți utiliza următoarele secvențe:
1) Oscillation_0006 Amplitude sweep with LVR plus strain frequency sweep with cross over.rseq
2) Toolkit_V003 Tensiunea de randament (rampă de tensiune)
3) Toolkit_V001 Tabelul vitezei de forfecare
Testul de baleiaj al amplitudinii de oscilație din pasul 1 - C1) este proiectat să se oprească automat atunci când deformația depășește doar ușor LVR-ul probei și modulul scade cu >1% pentru 5 puncte consecutive. Acest lucru împiedică ruperea semnificativă a probei și este cu siguranță mai puțin obositor pentru material decât reîncărcarea unei probe noi.
Gânduri finale
Eșantionare și reproductibilitate
Ca în cazul oricărei încercări, rezultatele obținute sunt la fel de bune ca eșantionul utilizat și, prin urmare, eșantionarea trebuie să fie reprezentativă pentru cea mai mare parte a materialului de încercare. Prin urmare, este preferabil să se preleveze probe în trei sau mai multe locuri din lot pentru a se asigura că probele reprezintă întregul. De asemenea, este normal să se efectueze un test de reproductibilitate pe cel puțin unul dintre eșantioane de trei (sau mai multe) ori pentru a stabili precizia statistică a tehnicii și a rezultatelor testului.
Stabilirea parametrilor specificațiilor privind controlul calității
Deși este obișnuit ca un test QC în alte domenii de analiză să aibă o specificație de acceptare/respingere de ±10% sau cam așa ceva, trebuie remarcat faptul că, în cazul reologiei, majoritatea proprietăților materialelor au relații logaritmice. Prin urmare, poate fi surprinzător să auziți că, în loc ca laptele integral să aibă o vâscozitate cu 20% mai mare decât apa (de exemplu), aceasta este mai aproape de 400% din vâscozitatea apei. În mod similar, este dificil să se distingă manual diferențele dintre două creme dacă o cremă are o vâscozitate mai mică de două ori mai mare decât o alta. Prin urmare, ar trebui să fie puternic descurajată stabilirea unor specificații arbitrar de stricte pentru controlul calității.
Reometrul NETZSCH Kinexus poate fi utilizat pentru a caracteriza cu precizie proprietățile cremelor topice cu acuratețe, reproductibilitate și implicare minimă a utilizatorului. Prin urmare, această tehnică robustă poate fi utilizată pentru a optimiza formulările actuale și pentru a crea noi produse în conformitate cu reglementările FDA pentru cererile ANDA.