FDA:n reologisten testausvaatimusten täyttäminen ajankohtaisten voiteiden lyhennettyjä uusia lääkehakemuksia (ANDA) varten

Johdanto

Kun valmistaja haluaa Yhdysvalloissa luoda geneerisen version patentoimattomasta lääkkeestä, sen on täytettävä useita Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (^FDA1) asettamia vaatimuksia. Näihin kuuluvat vaiheet Q1, Q2 ja Q3, joissa Q1 osoittaa, että uusi lääke sisältää samoja ainesosia kuin viiteluettelossa oleva lääke (RLD). Q2 osoittaa, että näiden ainesosien koostumus ja määrät ovat samat ±5 % ja Q3 osoittaa, että niillä on samat fysikaaliset ominaisuudet, kuten hiukkaskoko, reologia, polymorfinen muoto jne. Hiukkaskokojakauman ja reologian on vastattava suunnilleen alkuperäisen innovaatiolääkkeen (OID) hiukkaskokojakaumaa ja reologiaa, koska paikallisvoiteen imeytymisaika ja -ominaisuudet liittyvät läheisesti tuotteen hiukkaskokoon ja reologiaan: pienemmät hiukkaset ja viskositeetiltaan alhaisemmat materiaalit mahdollistavat nopeamman imeytymisen.

¹ Tämän hakemusmuistion ei pidä katsoa edustavan Yhdysvaltain FDA:n näkemyksiä tai toimintalinjoja.

Reologinen karakterisointi

Reologinen karakterisointi sisältää myötörajan, viskositeetin virtauskäyrän ja viskoelastiset ominaisuudet (mittaukset värähtelytilassa) sen osoittamiseksi, että uusi formulaatio toimii suunnilleen samalla tavalla kuin OID. Seuraavilla sivuilla esitellään useita esimerkkejä tällaisista tutkimuksista. Myös muista testeistä voi olla hyötyä, mutta ne eivät ole pakollisia, kuten LämpöstabiilisuusMateriaali on lämpöstabiili, jos se ei hajoa lämpötilan vaikutuksesta. Yksi tapa määrittää aineen lämpöstabiilisuus on käyttää TGA-analysaattoria (termogravimetrinen analysaattori). lämpöstabiilisuus (jäädytys-sulatuskestävyys, kuuma-kylmä-ilmasto), kuten kohdassa C3 on esitetty, ja palautumisaika leikkauksen jälkeen. Nämä testit voidaan tehdä myös NETZSCH Kinexus -reometrillä ja joskus jopa vain yhdellä näytekuormituksella.

Seuraavilla sivuilla esitellään useita esimerkkejä tällaisista tutkimuksista. Myös muista testeistä voi olla hyötyä, mutta ne eivät ole pakollisia, kuten LämpöstabiilisuusMateriaali on lämpöstabiili, jos se ei hajoa lämpötilan vaikutuksesta. Yksi tapa määrittää aineen lämpöstabiilisuus on käyttää TGA-analysaattoria (termogravimetrinen analysaattori). lämpöstabiilisuus (jäätyminen-sulatuminen, kuuma-kylmä-ilmasto), kuten kohdassa C3 on esitetty, ja palautumisaika leikkauksen jälkeen. Nämä testit voidaan tehdä myös NETZSCH Kinexus -reometrillä ja joskus jopa vain yhdellä näytekuormituksella.

A1) Myötörajan määrittäminen ajankohtaisissa voiteissa

Johdanto

Materiaalin MyötöjännitysMyötöjännitys määritellään jännitykseksi, jonka alapuolella ei tapahdu virtausta; se käyttäytyy kirjaimellisesti kuin heikko kiinteä aine levossa ja neste, kun se myötää.myötöjännitys on jännitys, joka tarvitaan sen virtauksen käynnistämiseen, ja se liittyy materiaalin konsistenssiin sen ollessa levossa, sedimentaatiovastukseen varastoinnissa sekä materiaalin pumppaamiseen tai levittämiseen tarvittavaan paineeseen. Kun jännitys kohdistetaan, näyte, jolla on myötöraja, käyttäytyy aluksi kimmoisana kiinteänä kappaleena. Hetkellinen viskositeetti näyttää kasvavan, sillä mitä enemmän jännitystä näytteeseen kohdistetaan, sitä enemmän näyte vastustaa virtausta. Kun myötöraja saavutetaan, näyte alkaa virrata ja mitattu viskositeetti laskee nopeasti. Viskositeettikäyrän huippu osoittaa siis näytteen myötörajan.

Tulkinta

Taulukossa 1 on yhteenveto kuvassa 1 esitettyjen tulosten edellytyksistä. Kuvassa 1 näytteen A myötöraja oli 100 Pa, joten se kestää pumppausta tai virtausta hieman enemmän kuin näyte B, jonka myötöraja oli 60 Pa.

Taulukko 1: Testiolosuhteet

Paikalliset voiteet ovat öljyn ja veden seos. Ne valmistetaan kahdella eri menetelmällä, mutta samoja ainesosia käyttäen. Toista tapaa kutsutaan öljy-vedessä-emulsioksi ja toista vesi-öljyssä-emulsioksi. Niitä käytetään steroidien, kosteusvoiteiden ja antibioottien, esim. hydrokortisonin, levittämiseen, ja niillä voidaan parantaa tiettyjä ihosairauksia, kuten ekseemaa, psoriasista ja ihottumaa. Lisäksi ne voivat auttaa hiivatulehdusten poistamisessa ja korvata hormoneja.

https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage

Johtopäätös Myötöjännitys

Näytteen myötöraja osoittaa, miten se käyttäytyy levossa. Koska nämä mittaukset ovat yleensä logaritmisia, on tärkeää, että uuden lääkkeen ja OID-valmisteiden myötöjännitysarvot eivät ole liian lähellä toisiaan.

A2) "Liukastumisen" voittaminen tiivistettyjä suspensioita luonnehdittaessa

Johdanto

Yleinen ongelma mitattaessa konsentroituja suspensioita, kuten tässä esitettyjä ajankohtaisia voiteita, on se, että sen sijaan, että näyte leikkautuisi normaalisti laminaarisesti, se alkaa liukua. Liukumista voi tapahtua sekä ylä- että alapinnalla, kuten kuvassa 2 on esitetty.

Liukuminen johtuu joko siitä, että materiaalissa tapahtuu paikallinen jännityksen aiheuttama Vaiheen siirtymätTermiä faasimuutos (tai faasimuutos) käytetään yleisimmin kuvaamaan siirtymiä kiinteän, nestemäisen ja kaasumaisen tilan välillä.faasimuutos, tai siitä, että nestemäinen faasi irtoaa näytteen massasta ja muodostaa liukutason. Käyttämällä karhennettuja tai hammastettuja mittausjärjestelmiä voimme vähentää liukumista ja usein poistaa sen kokonaan. Kammioiden ansiosta jännitys voidaan kohdistaa suuremmalle näytealueelle, ja niissä on tyhjät tilat, joihin mahdolliset erottuvat nesteet mahtuvat.

Tulkinta

Näytteen virtausominaisuudet mitataan ensin tavallisella rinnakkaislevymittausjärjestelmällä. Tuloksena saadussa käyrässä (ks. kuva 3) näkyy "kaksoispolvi" (kaksi yksittäistä pisaraa punaisessa viskositeettikäyrässä), mikä on merkki näytteen liukumisesta. Tämä johtuu siitä, että näytteessä tapahtuu jonkin verran erottumista leikkauksen vaikutuksesta, ja jatkuva faasi aiheuttaa alhaisemman viskositeetin alueen lähellä levyn pintoja, jolloin se pikemminkin liukuu kuin virtaa laminaarisesti. Kun näyte ajetaan uudelleen hammastetuilla levyillä, erottunut jatkuvan faasin materiaali mahtuu uriin ilman, että näyte liukuu. Viskositeettikäyrässä ei enää ole kaksoispolvea, ja saadaan tavanomaisempi leikkausohennusprofiili.

Paikallaan oleva tasopinta on nyt hammastuksen huippu raon asettamista varten, kuten edellä olevassa kuvassa c) on esitetty. Jos vain ylempi levy on hammastettu, liukuminen voi helposti jatkua alemmassa levyssä, minkä vuoksi olisi käytettävä sekä karhennettua tai hammastettua ylempää että alempaa levyä.

Johtopäätös Liukuminen

Liukastumista voi esiintyä konsentroituneissa hiukkassuspensioissa ja materiaaleissa, jotka ovat alttiita leikkauksen aiheuttamalle sulamiselle. Kun liukumista epäillään, näyte on testattava karhennetulla tai hammastetulla mittausjärjestelmällä. Jos karhennetun ja sileän levyn tulokset ovat samat, liukumista ei tapahdu.

B) Viskositeetin virtausominaisuuksien mittaaminen

Johdanto

Ajankohtaiset voiteet on yleensä muotoiltu siten, että niiden viskositeetti on korkea matalilla leikkausarvoilla ja matala korkeilla leikkausarvoilla. Hieman korkeampi viskositeetti matalilla leikkausnopeuksilla antaa voiteelle hyvän säilytysstabiliteetin ja on esteettisesti miellyttävä, kun taas jos voiteen viskositeetti on matala levossa, se voi olla epävakaa säilytyksen aikana, jolloin se erottuu. Alhainen viskositeetti korkeilla leikkausnopeuksilla antaa tuotteelle mahdollisuuden imeytyä nopeammin ihoon hierottaessa, kun taas tuote, jolla on tässä korkeampi viskositeetti, voi toimia sulkuvoiteena, koska se jättää paksumman kerroksen.

Tulkinta

Kuvassa 4 esitettyjen tulosten ehdot on lueteltu taulukossa 2. Kuvan 4 tulokset osoittavat, että näytteen A viskositeetti on erittäin korkea alhaisilla nopeuksilla, mikä osoittaa, että se on kiinteä, hyvin koostumukseltaan hyvä tuote. Sen viskositeetti kuitenkin laski dramaattisesti suuremmilla nopeuksilla ja muuttui ohueksi nesteeksi. Näyte A imeytyisi siis todennäköisesti helposti myös ihoon, mikä tekee siitä ihanteellisen lääkeainejakeluvoiteen.

Taulukko 2: Testiolosuhteet

Päätelmä Viskositeetti Virtaus

Näytteen B viskositeetti alhaisilla leikkausnopeuksilla ei ollut riittävän korkea, jotta se olisi antanut sille hyvät säilyvyysominaisuudet. Samoin sen korkea leikkausviskositeetti ei ehkä ole riittävän alhainen, jotta se imeytyisi hyvin ihoon.

C) Viskoelastisten ominaisuuksien määrittäminen

C1) Geloitumislujuuden määrittäminen

Johdanto

Tässä testissä molemmat näytteet altistetaan sinimuotoisesti kasvavalle jännitykselle. Näytteen rakenne säilyy, mutta Kompleksinen moduuliKompleksinen moduuli koostuu kahdesta komponentista, varastointimoduulista ja häviömoduulista. Varastointimoduuli (tai Youngin moduuli) kuvaa jäykkyyttä ja häviömoduuli kuvaa vastaavan näytteen vaimennus- (tai viskoelastista) käyttäytymistä dynaamisen mekaanisen analyysin (DMA) menetelmällä. kompleksinen moduuli G* - jäykkyyden mittari - pysyy vakiona. Kun värähtelyjännitys kuitenkin voittaa kerman molekyylien väliset voimat, näyte hajoaa ja moduuli laskee.

Tulkinta

Kuvassa 5 esitettyjen tulosten testausolosuhteet esitetään taulukossa 3. Kuvassa 5 on esitetty, että ajankohtaisen voiteen näyte B antoi paljon lyhyemmän lineaarisen viskoelastisen alueen kuin näyte A, ja se hajoaa siksi paljon helpommin TärinäMekaanista värähtelyprosessia kutsutaan värähtelyksi. Värähtely on mekaaninen ilmiö, jossa tapahtuu värähtelyjä tasapainopisteen ympärillä. Monissa tapauksissa värähtely on ei-toivottua, sillä se tuhlaa energiaa ja aiheuttaa ei-toivottua ääntä. Esimerkiksi moottoreiden, sähkömoottoreiden tai minkä tahansa käytössä olevan mekaanisen laitteen värähtelyt ovat tyypillisesti ei-toivottuja. Tällaiset värähtelyt voivat johtua pyörivien osien epätasapainosta, epätasaisesta kitkasta tai hammaspyörien hampaiden kytkeytymisestä toisiinsa. Huolellinen suunnittelu minimoi yleensä ei-toivotut värähtelyt.tärinän ja small liikkeiden vaikutuksesta. Lineaarisen viskoelastisen alueen pituus on myös hyvä osoitus geelin vakaudesta sedimentaatiota vastaan.

Taulukko 3: Testiolosuhteet

Johtopäätös Geloitumislujuus

Suhteellisen nopealla amplitudin pyyhkäisykokeella voidaan määrittää geelin lujuus ja moduuli. Tätä voidaan siis käyttää geelöintiaineiden ja muiden komponenttien annostelun optimointiin.

C2) Geelien ja voiteiden karakterisointi värähtelyn avulla Taajuushavainnot

Johdanto

Näytteen lineaarisen viskoelastisen alueen (LVR) taajuuspyyhkäisyä voidaan käyttää geelin, kerman tai liuoksen viskoelastisten ominaisuuksien kuvaamiseen. Jos materiaalilla on voimakas hiukkas-hiukkas- tai pisara-pisara-kimmoisuus, kuten näytteellä A, se näyttää geelimäiseltä rakenteelta, ja KimmomoduuliKompleksinen moduuli (kimmokomponentti), varastointimoduuli tai G', on näytteiden "todellinen" osa kokonaiskompleksisesta moduulista. Tämä kimmokomponentti ilmaisee mitattavan näytteen kiinteän kaltaisen tai faasivasteen. kimmomoduuli (G') on viskoosimoduuliin (G") nähden hallitseva. Tällaiselle repulsiivisesti stabiilille systeemille on ominaista, että viskoelastiset ominaisuudet muuttuvat vain vähän taajuuden mukaan, kuten näyte A osoittaa.

Materiaaleissa, jotka on stabiloitu lisäämällä geelilisäainetta, voi olla, että liian suuri lisäainepitoisuus aiheuttaa materiaalissa synereesin, jossa nestemäinen faasi poistuu geelin massasta ajan mittaan. Tällöin hieman heikompi rakenne on parempi.

Tulkinta

Taulukossa 4 on yhteenveto kuvassa 6 esitettyjen tulosten testausolosuhteista. Näytteen B kaltaisessa viskoosissa materiaalissa ViskositeettimoduuliKompleksinen moduuli (viskoosikomponentti), häviömoduuli tai G'' on näytteiden kokonaiskompleksisen moduulin "imaginääriosa". Tämä viskoosikomponentti osoittaa mitattavan näytteen nestemäisen tai faasin ulkopuolisen vasteen. viskoosimoduuli (G", sininen) on hallitseva kimmomoduuliin (G', punainen) nähden, ja molemmilla on taajuusriippuvuus. On myös mahdollista saada palautuva verkko, joka antaa kimmoisat ominaisuudet toisessa taajuuden ääripäässä ja viskoosiset ominaisuudet toisessa ääripäässä. Jos materiaalilta vaaditaan hyvää varastointistabiilisuutta, sen on yleensä oltava elastisesti dominoiva matalilla taajuuksilla.

Taulukko 4: Testiolosuhteet

Synereesi on nesteen poistumista tai poistumista geelistä ilman, että geelin rakenne romahtaa sen seurauksena. Tämä purkautuminen tapahtuu geelien pitkäaikaisen seisomisen (vanhenemisen) aikana, kun geelien faasien (geeli ja neste) välillä vallitsee suuri rajapintajännitys. Yksittäisten faasien tiivistyminen pienentää rajapinta-alaa (esimerkki: heran kerääntyminen jogurtin pinnalle).

Päätelmä Värähtelytaajuuden pyyhkäisy

Suhteellisen nopealla taajuuspyyhkäisykokeella voidaan määrittää geelin lujuus, moduuli ja käsittelyominaisuudet. Näitä tietoja voidaan siis käyttää sopivien geeliytymisaineiden määrittämiseen ja reseptien optimointiin.

C3) Lämpötilariippuvuuden karakterisointi

Johdanto

Paikallisesti käytettävien voiteiden viskositeetti voi muuttua merkittävästi lämpötilan mukaan. Lääkevalmisteen ja henkilökohtaisen hygieniatuotteen pitkäaikaisen stabiilisuuden arviointi perinteisin menetelmin voi olla työlästä ja aikaa vievää, mutta reometrin käyttö tekee siitä paljon yksinkertaisempaa. Testiä suunniteltaessa on otettava huomioon ympäristöolosuhteet, joihin tuote todennäköisesti joutuu elinkaarensa aikana, eli mahdollisesti pakkasesta jopa 50 °C:n lämpötilaan kuljetuksen aikana. Tällaisissa olosuhteissa tuotteet voivat huonontua ja muuttua visuaalisesti epämiellyttäviksi ja/tai tehottomammiksi.

Tulkinta

Taulukossa 5 esitetään kuvassa 7 esitettyjen koetulosten mittausolosuhteet. Tällaisten tuotteiden lämpötilakestävyyden määrittämiseksi on tarpeen seurata tuotteen reologista käyttäytymistä useiden lämpötilajaksojen ajan. Tätä voidaan parhaiten arvioida seuraamalla kompleksimoduulia (G*) lämpötilan funktiona. Lämpötilaltaan stabiilin järjestelmän pitäisi osoittaa samanlaista syklistä käyttäytymistä, koska mikrorakenteen ei pitäisi olla muuttunut. Lämpötilaltaan epästabiileissa näytteissä lämpötilan vaihtelu aiheuttaa sen, että kompleksimoduulilla on erilainen lämpötilariippuvuus jokaisessa lämpösyklissä.

Taulukko 5: Testiolosuhteet

Päätelmä Lämpötilariippuvuus

Tässä testissä esitetään kahden ajankohtaisen voideformulaation lämpöstabiilisuutta koskevat menetelmät ja tiedot.

Yhteenveto

Kinexus-rotaatioreometrillä tehtävällä kolmen testin sarjalla voidaan automaattisesti karakterisoida kaikki neljä FDA:n vaatimusta, jotka koskevat ajankohtaisen voiteen näytettä. Lisäksi jos testit suoritetaan aloittamalla vähiten tuhoavasta ja päättämällä tuhoavimpaan, ne kaikki voidaan tehdä yhdellä näytteen latauksella ilman, että käyttäjä osallistuu lataus- ja puhdistusvaiheiden välisiin toimenpiteisiin. Tämä olisi ensin amplitudin pyyhkäisy- ja taajuuden pyyhkäisytestit ja sen jälkeen MyötöjännitysMyötöjännitys määritellään jännitykseksi, jonka alapuolella ei tapahdu virtausta; se käyttäytyy kirjaimellisesti kuin heikko kiinteä aine levossa ja neste, kun se myötää.myötöjännitys- ja viskositeettivirtauskäyrätestit. Kinexus-reometrin avulla voidaan käyttää seuraavia sekvenssejä:

1) Oscillation_0006 Amplitudipyyhkäisy LVR:llä plus rasituksen taajuuspyyhkäisy ristiintaulukoinnilla.rseq

2) Työkalupaketti_V003 Myötöjännitysjännitys (jännitysramppi)

3) Toolkit_V001 Shear Rate Table (Leikkausnopeustaulukko)

Vaiheessa 1 - C1) oleva oskillaatio-amplitudihyppelytesti on suunniteltu niin, että se pysähtyy automaattisesti, kun venymä vain hieman ylittää näytteen LVR:n ja moduuli laskee > 1 % 5 peräkkäisen pisteen ajan. Tämä estää näytettä rikkoutumasta merkittävästi ja on varmasti vähemmän rasittavaa materiaalille kuin uuden näytteen lataaminen uudelleen.

Lopulliset ajatukset

Näytteenotto ja toistettavuus

Kuten missä tahansa testauksessa, saadut tulokset ovat vain niin hyviä kuin käytetty näyte, joten näytteenoton on edustettava testattavan materiaalin suurta osaa. Sen vuoksi on suositeltavaa ottaa näytteitä vähintään kolmesta kohdasta erää, jotta varmistetaan, että näytteet edustavat kokonaisuutta. On myös tavallista tehdä uusittavuustesti vähintään yhdestä näytteestä kolme (tai useampia) kertaa tekniikan ja testitulosten tilastollisen tarkkuuden määrittämiseksi.

Laadunvalvonnan eritelmäparametrien asettaminen

Vaikka jollain muulla analyysialueella on tavallista, että laadunvalvontatestin läpäisy/epäonnistuminen määritellään ±10 %:n tarkkuudella, on huomattava, että reologiassa useimmilla materiaaliominaisuuksilla on logaritmiset suhteet. Siksi voi olla yllättävää kuulla, että sen sijaan, että täysmaidon viskositeetti olisi 20 prosenttia suurempi kuin veden viskositeetti (esimerkiksi), se on lähempänä 400 prosenttia veden viskositeetista. Samoin on vaikea havaita eroja kahden kerman välillä käsin, jos yhden kerman viskositeetti on alle kaksi kertaa suurempi kuin toisen. Sen vuoksi olisi ehdottomasti vältettävä asettamasta mielivaltaisen tiukkoja laatuvaatimuksia laadunvalvontaa varten.

NETZSCH Kinexus -reometrillä voidaan luonnehtia tarkasti ajankohtaisten voiteiden ominaisuuksia tarkkuudella, toistettavuudella ja käyttäjän mahdollisimman vähäisellä osallistumisella. Tätä vankkaa tekniikkaa voidaan näin ollen käyttää nykyisten formulaatioiden optimointiin ja uusien tuotteiden luomiseen FDA:n ANDA-hakemuksia koskevien säännösten mukaisesti.