Opfyldelse af FDA's krav til reologitestning af Abbreviated New Drug Applications (ANDA) for topiske cremer

Introduktion

Når en producent i USA ønsker at skabe en generisk version af et lægemiddel, der ikke længere har patent, skal den opfylde en række krav fra den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse (^FDA1). Disse omfatter trinene Q1, Q2 og Q3, hvor Q1 viser, at det nye lægemiddel indeholder de samme komponenter som det referencelistede lægemiddel (RLD). Q2 viser, at disse komponenter har samme sammensætning og mængder ±5%, og Q3 viser, at de har samme fysiske egenskaber som f.eks. partikelstørrelse, reologi, polymorf form osv. Partikelstørrelsesfordelingen og reologien skal tilnærmelsesvis svare til det originale innovative lægemiddel (OID), fordi absorptionstiden og egenskaberne for en topisk creme er tæt forbundet med produktets partikelstørrelse og reologi, hvor mindre partikler og materialer med lavere viskositet giver hurtigere absorption.

¹ Denne applikationsnote skal ikke opfattes som et udtryk for US FDA's synspunkter eller politikker.

Reologisk karakterisering

Den reologiske karakterisering omfatter FlydespændingFlydespænding defineres som den spænding, hvorunder der ikke sker nogen flydning; opfører sig bogstaveligt talt som et svagt fast stof i hvile og en væske, når det giver efter.flydespænding, viskositetsflowkurve og de viskoelastiske egenskaber (målinger i oscillationstilstand) for at vise, at en ny formulering vil fungere på nogenlunde samme måde som OID. Flere eksempler på sådanne undersøgelser vil blive præsenteret på de følgende sider. Andre tests kan også være nyttige, men er ikke obligatoriske, såsom Termisk stabilitetEt materiale er termisk stabilt, hvis det ikke nedbrydes under påvirkning af temperaturen. En måde at bestemme et stofs termiske stabilitet på er at bruge en TGA (termogravimetrisk analysator). termisk stabilitet (fryse-tø, varmt-koldt klima) som vist i afsnit C3, og genopbygningstiden efter klipning. Disse tests kan også udføres med et NETZSCH Kinexus rheometer og nogle gange endda kun på én prøvebelastning.

Flere eksempler på sådanne undersøgelser vil blive præsenteret på de følgende sider. Andre tests kan også være nyttige, men er ikke obligatoriske, f.eks. Termisk stabilitetEt materiale er termisk stabilt, hvis det ikke nedbrydes under påvirkning af temperaturen. En måde at bestemme et stofs termiske stabilitet på er at bruge en TGA (termogravimetrisk analysator). termisk stabilitet (fryse-tø, varmt-koldt klima) som vist i afsnit C3 og genopbygningstiden efter klipning. Disse tests kan også udføres med et NETZSCH Kinexus rheometer og nogle gange endda kun på én prøvebelastning.

A1) Bestemmelse af flydespænding i topiske cremer

Introduktion

Et materiales FlydespændingFlydespænding defineres som den spænding, hvorunder der ikke sker nogen flydning; opfører sig bogstaveligt talt som et svagt fast stof i hvile og en væske, når det giver efter.flydespænding er den spænding, der kræves for at få det til at flyde, og den er relateret til dets konsistens i hvile, modstandsdygtighed over for sedimentering under opbevaring samt det tryk, der er nødvendigt for at pumpe eller sprede materialet. Ved påføring af StressStress defineres som et kraftniveau, der påføres en prøve med et veldefineret tværsnit. (Spænding = kraft/areal). Prøver med et cirkulært eller rektangulært tværsnit kan komprimeres eller strækkes. Elastiske materialer som gummi kan strækkes op til 5 til 10 gange deres oprindelige længde.stress fungerer en prøve med FlydespændingFlydespænding defineres som den spænding, hvorunder der ikke sker nogen flydning; opfører sig bogstaveligt talt som et svagt fast stof i hvile og en væske, når det giver efter.flydespænding oprindeligt som et elastisk fast stof. Den øjeblikkelige viskositet ser ud til at stige, da jo mere StressStress defineres som et kraftniveau, der påføres en prøve med et veldefineret tværsnit. (Spænding = kraft/areal). Prøver med et cirkulært eller rektangulært tværsnit kan komprimeres eller strækkes. Elastiske materialer som gummi kan strækkes op til 5 til 10 gange deres oprindelige længde.stress, der påføres prøven, jo mere modstår prøven at flyde. Når flydespændingen er nået, begynder prøven at flyde, og den målte viskositet falder hurtigt. Toppen af viskositetskurven angiver derfor prøvens FlydespændingFlydespænding defineres som den spænding, hvorunder der ikke sker nogen flydning; opfører sig bogstaveligt talt som et svagt fast stof i hvile og en væske, når det giver efter.flydespænding.

Fortolkning

Betingelserne for de resultater, der vises i figur 1, er opsummeret i tabel 1. Figur 1, prøve A, viste en FlydespændingFlydespænding defineres som den spænding, hvorunder der ikke sker nogen flydning; opfører sig bogstaveligt talt som et svagt fast stof i hvile og en væske, når det giver efter.flydespænding på 100 Pa og vil derfor modstå pumpning eller flow lidt mere end prøve B, som viste en FlydespændingFlydespænding defineres som den spænding, hvorunder der ikke sker nogen flydning; opfører sig bogstaveligt talt som et svagt fast stof i hvile og en væske, når det giver efter.flydespænding på 60 Pa.

Tabel 1: Testbetingelser

Aktuelle cremer er en blanding af olie og vand som base. De fremstilles ved hjælp af to forskellige processer, men med de samme ingredienser. Den ene måde kaldes olie-i-vand-emulsion, og den anden kaldes vand-i-olie-emulsion. De bruges til at påføre steroider, fugtighedscreme og antibiotika, f.eks. hydrokortison, og kan helbrede visse hudsygdomme som eksem, psoriasis og dermatitis. Desuden kan de hjælpe med at fjerne gærinfektioner og erstatte hormoner.

https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage

Konklusion Flydespænding

Prøvens FlydespændingFlydespænding defineres som den spænding, hvorunder der ikke sker nogen flydning; opfører sig bogstaveligt talt som et svagt fast stof i hvile og en væske, når det giver efter.flydespænding viser, hvordan den vil opføre sig i hvile. Da disse målinger normalt er logaritmiske i størrelse, er det vigtigt ikke at forvente for stor overensstemmelse mellem flydespændingsværdierne for det nye lægemiddel og OID-formuleringerne.

A2) Overvindelse af 'glidning' ved karakterisering af Koncentrerede suspensioner

Introduktion

Et almindeligt problem ved måling af koncentrerede suspensioner, som f.eks. topiske cremer, som vist her, er, at prøven begynder at glide i stedet for at klippe på den normale laminære måde. Glidning kan forekomme på både den øvre og den nedre overflade, som vist i figur 2.

Glidningen skyldes enten, at materialet gennemgår en lokal spændingsinduceret faseændring, eller at væskefasen adskiller sig fra hovedparten af prøven og danner et glideplan. Ved at bruge ru eller savtakkede målesystemer kan vi reducere og ofte helt eliminere glidning. Rillerne gør det muligt at påføre spændingen over et større område af prøven og giver hulrum til at rumme eventuelle væsker, der skiller sig ud.

Fortolkning

Prøvens flowegenskaber måles først ved hjælp af et almindeligt målesystem med parallelle plader. Den resulterende kurve, se figur 3, viser et "dobbelt knæ" (to individuelle dråber i den røde viskositetskurve), som indikerer, at prøven glider. Det skyldes, at prøven undergår en vis separation under forskydning, og at den kontinuerlige fase skaber et område med lavere viskositet nær pladeoverfladerne, så den glider i stedet for at flyde på en laminær måde. Når prøven køres igen med savtakkede plader, kan det adskilte materiale i den kontinuerlige fase rummes i rillerne, uden at prøven glider. Viskositetskurven indeholder ikke længere det dobbelte knæ, og der fremkommer en mere konventionel forskydningsfortyndingsprofil.

Den stationære plane overflade er nu toppen af takkerne til spalteindstilling, som vist i figur c) ovenfor. Hvis kun den øverste plade er savtakket, kan glidningen let fortsætte på den nederste plade i stedet, og derfor skal der bruges både ru eller savtakket øverste og nederste plade.

Konklusionen skrider

Glidning kan forekomme i koncentrerede partikelsuspensioner og materialer, der er modtagelige for forskydningsinduceret Smeltetemperaturer og entalpierEt stofs fusionsenthalpi, også kendt som latent varme, er et mål for den energitilførsel, typisk varme, der er nødvendig for at omdanne et stof fra fast til flydende tilstand. Et stofs smeltepunkt er den temperatur, hvor det skifter tilstand fra fast (krystallinsk) til flydende (isotropisk smelte).smeltning. Når der er mistanke om glidning, skal prøven testes med et råt eller savtakket målesystem. Hvis resultaterne fra både de ru og de glatte plader er identiske, er der ikke tale om glidning.

B) Måling af viskositetens flowkarakteristika

Introduktion

Aktuelle cremer er generelt formuleret til at have en høj viskositet ved lav forskydning og en lav viskositet ved høj forskydning. En lidt højere viskositet ved lav forskydning giver cremen en god opbevaringsstabilitet og er æstetisk behagelig, mens hvis lotionen har en lav viskositet i hvile, kan den være ustabil ved opbevaring og give separation. En lav viskositet ved høj forskydning gør det muligt for produktet at blive absorberet hurtigere i huden, når det gnides, mens et produkt med en højere viskositet her kan fungere som en barrierecreme, da det vil efterlade en tykkere belægning.

Fortolkning

Betingelserne for de resultater, der er vist i figur 4, er anført i tabel 2. Resultaterne i figur 4 viser, at prøve A har en meget høj viskositet ved lave hastigheder, hvilket indikerer, at det er et fast og fyldigt produkt. Viskositeten faldt dog drastisk ved højere hastigheder og blev til en tynd væske. Prøve A vil derfor sandsynligvis også let blive absorberet i huden, hvilket gør den til en ideel creme til levering af lægemidler.

Tabel 2: Testbetingelser

Konklusion Viskositet Flow

Prøve B's viskositet ved lave forskydningshastigheder var ikke høj nok til at give den gode lagringsstabilitetsegenskaber. På samme måde er dens høje forskydningsviskositet måske ikke lav nok til, at den kan absorberes godt i huden.

C) Bestemmelse af viskoelastiske egenskaber

C1) Bestemmelse af geleringsstyrke

Introduktion

I denne test udsættes begge prøver for en sinusformet stigende StammeForvrængning beskriver en deformation af et materiale, som belastes mekanisk af en ydre kraft eller spænding. Gummiblandinger har krybeegenskaber, hvis de udsættes for en statisk belastning.belastning. Mens prøvens struktur opretholdes, forbliver det komplekse modul G* - et mål for stivheden - konstant. Men når cremens intermolekylære kræfter overvindes af svingningsspændingen, bryder prøven sammen, og modulet falder.

Fortolkning

Testbetingelserne for de resultater, der vises i figur 5, er angivet i tabel 3. I figur 5 gav cremeprøve B et meget kortere lineært viskoelastisk område end prøve A og vil derfor meget lettere blive nedbrudt ved VibrationerEn mekanisk svingningsproces kaldes vibration. Vibrationer er et mekanisk fænomen, hvor der opstår svingninger omkring et ligevægtspunkt. I mange tilfælde er vibrationer uønskede, da de spilder energi og skaber uønsket lyd. For eksempel er vibrationsbevægelserne i motorer, elektriske motorer eller andre mekaniske enheder i drift typisk uønskede. Sådanne vibrationer kan være forårsaget af ubalancer i de roterende dele, ujævn friktion eller indgreb i tandhjul. Omhyggeligt design minimerer normalt uønskede vibrationer.vibrationer og small bevægelser. Længden af det lineære viskoelastiske område er også en god indikation af gelens stabilitet i forhold til at modstå sedimentering.

Tabel 3: Testbetingelser

Konklusion Geleringsstyrke

Et relativt hurtigt amplitude sweep-eksperiment kan indikere styrken af en gel og dens modulus. Det kan derfor bruges til at optimere doseringen af geleringsmidler og andre komponenter.

C2) Karakterisering af geler og cremer ved hjælp af oscillation Frekvenssweeps

Introduktion

Et frekvenssweep i prøvens lineære viskoelastiske område (LVR) kan bruges til at karakterisere de viskoelastiske egenskaber af en gel, creme eller opløsning. Når et materiale har stærke partikel-partikel- eller dråbe-dråbe-afstødninger, som f.eks. prøve A, vil det have en gel-lignende struktur, og det elastiske modul (G') er dominerende i forhold til det viskøse modul (G"). Denne type repulsivt stabilt system er kendetegnet ved en lille ændring i de viskoelastiske egenskaber med frekvensen, som vist for prøve A.

For materialer, der er stabiliseret ved tilsætning af et geladditiv, kan det være, at for meget additiv får materialet til at undergå synerese, hvor væskefasen udstødes fra hovedparten af gelen over tid. I dette tilfælde er en lidt svagere struktur at foretrække.

Fortolkning

Testbetingelserne for de resultater, der er vist i figur 6, er opsummeret i tabel 4. I et tyktflydende materiale som prøve B er det tyktflydende modul (G", blå) dominerende i forhold til det elastiske modul (G', rød), og begge viser frekvensafhængighed. Det er også muligt at få et reversibelt netværk, som giver elastiske egenskaber ved den ene ende af frekvensen og viskøse ved den anden. Hvis et materiale skal give god lagringsstabilitet, skal det generelt være elastisk domineret ved lave frekvenser.

Tabel 4: Testbetingelser

Synerese er ekstraktion eller uddrivning af en væske fra en gel, uden at gelstrukturen kollapser som følge heraf. Denne afskalning sker, når geler står i længere tid (ældning), og der er en høj grænsefladespænding mellem faserne (geltype og væske). Fortætningen af de enkelte faser reducerer grænsefladen (eksempel: opsamling af valle på overfladen af yoghurt).

Konklusion Oscillationsfrekvenssweep

Et relativt hurtigt frekvenssweep-eksperiment kan indikere styrken af en gel, dens modul og dens forarbejdningsegenskaber. Disse data kan derfor bruges til at bestemme egnede geleringsmidler og optimere formuleringer.

C3) Karakterisering af temperaturafhængighed

Introduktion

Viskositeten af topiske cremer kan ændre sig markant med temperaturen. Det kan være kedeligt og tidskrævende at vurdere langtidsstabiliteten af et farmaceutisk produkt og et produkt til personlig pleje ved hjælp af traditionelle metoder, men brugen af et rheometer gør det meget enklere. Når vi designer testen, skal vi tage højde for de miljømæssige forhold, som produktet sandsynligvis vil møde i løbet af sin levetid, dvs. muligvis under frysepunktet til helt op til 50 °C, når det transporteres. Under sådanne forhold kan produkterne forringes og blive visuelt uacceptable og/eller mindre effektive.

Fortolkning

Tabel 5 viser målebetingelserne for de forsøgsresultater, der vises i figur 7. For at bestemme sådanne produkters temperaturstabilitet er det nødvendigt at overvåge produktets reologiske opførsel gennem et antal temperaturcyklusser. Dette vurderes bedst ved at overvåge det komplekse modul (G*) som en funktion af temperaturen. Et termisk stabilt system bør udvise en lignende cyklusadfærd, da mikrostrukturen ikke bør have ændret sig. For termisk ustabile prøver vil temperaturcyklusser medføre, at det komplekse modul har en anden temperaturafhængighed ved hver termisk cyklus.

Tabel 5: Testbetingelser

Konklusion Temperaturafhængighed

Denne test viser metodologi og data for Termisk stabilitetEt materiale er termisk stabilt, hvis det ikke nedbrydes under påvirkning af temperaturen. En måde at bestemme et stofs termiske stabilitet på er at bruge en TGA (termogravimetrisk analysator). termisk stabilitet for to topiske cremeformuleringer.

Sammenfatning

En serie på tre tests på Kinexus' rotationsreometer kan bruges til automatisk at karakterisere alle fire FDA-krav til en aktuel cremeprøve. Hvis testene udføres fra den mindst destruktive til den mest destruktive, kan de desuden alle udføres med en enkelt påfyldning af en prøve uden brugerinvolvering mellem påfyldnings- og oprensningstrinnene. Dette ville først være Amplitude Sweep- og Frequency Sweep-testene, efterfulgt af Yield StressStress defineres som et kraftniveau, der påføres en prøve med et veldefineret tværsnit. (Spænding = kraft/areal). Prøver med et cirkulært eller rektangulært tværsnit kan komprimeres eller strækkes. Elastiske materialer som gummi kan strækkes op til 5 til 10 gange deres oprindelige længde.Stress- og Viscometry Flow Curve-testene. Med et Kinexus-reometer kan du bruge følgende sekvenser:

1) Oscillation_0006 Amplitude sweep med LVR plus strain frequency sweep med cross over.rseq

2) Toolkit_V003 Udbyttespænding (spændingsrampe)

3) Toolkit_V001 Tabel over forskydningshastighed

Den oscillerende Amplitude Sweep-test i trin 1 - C1) er designet til automatisk at stoppe, når belastningen kun lige overskrider prøvens LVR, og modulet falder med >1 % i 5 på hinanden følgende punkter. Det forhindrer, at prøven går i stykker, og det er helt sikkert mindre belastende for materialet end at indlæse en ny prøve.

Afsluttende tanker

Prøveudtagning og reproducerbarhed

Som med enhver anden test er de opnåede resultater kun så gode som den anvendte prøve, og derfor skal prøveudtagningen være repræsentativ for størstedelen af testmaterialet. Det er derfor at foretrække at udtage prøver tre eller flere steder i partiet for at sikre, at prøverne repræsenterer helheden. Det er også normalt at udføre en reproducerbarhedstest på mindst en af prøverne tre (eller flere) gange for at fastslå den statistiske nøjagtighed af teknikken og testresultaterne.

Indstilling af parametre for kvalitetskontrolspecifikationer

Mens det er almindeligt, at en QC-test inden for et andet analyseområde har en specifikation for bestået/ikke bestået på ±10 % eller deromkring, skal det bemærkes, at de fleste materialeegenskaber inden for reologi har logaritmiske relationer. Derfor kan det være overraskende at høre, at i stedet for at sødmælk har en 20 % højere viskositet end vand (for eksempel), så er den tættere på 400 % af vands viskositet. På samme måde er det svært at se forskel på to cremer manuelt, hvis en creme har mindre end dobbelt så høj viskositet som en anden. Derfor bør det kraftigt frarådes at fastsætte vilkårligt stramme specifikationer for kvalitetskontrol.

NETZSCH Kinexus-reometeret kan bruges til nøjagtigt at karakterisere egenskaber ved topiske cremer med nøjagtighed, reproducerbarhed og minimal brugerinddragelse. Denne robuste teknik kan derfor bruges til at optimere nuværende formuleringer og skabe nye produkter i overensstemmelse med FDA's regler for ANDA-ansøgninger.