局所用クリームの簡略新薬承認申請（ANDA）におけるFDAのレオロジー試験要件への対応

はじめに

米国では、メーカーが特許切れ医薬品のジェネリック医薬品を作ろうとする場合、米国食品医薬品局（FDA¹）のいくつかの要件を満たす必要がある。これらには、Q1、Q2、Q3のステップがあり、Q1は、新薬が基準収載品（RLD）と同じ成分を含むことを示す。Q2は、これらの成分が同じ組成と量±5％であることを示し、Q3は、粒径、レオロジー、多形性などの物性が同じであることを示す。外用クリームの吸収時間や特性は、製品の粒子径やレオロジーと密接な関係があり、粒子が小さく粘度の低い材料は吸収が早いため、粒子径分布やレオロジーは先発医薬品（OID）のものとほぼ一致する必要がある。

¹本アプリケーションノートは、米国FDAの見解や方針を示すものではありません。

レオロジー特性評価

レオロジー的特性評価には、降伏応力、粘度流動曲線、粘弾性特性（オシレーションモードでの測定）などが含まれ、新製剤がOIDとほぼ同様の性能を発揮することを実証します。このような試験のいくつかの例を次のページで紹介する。その他の試験、例えばC3節に示した熱安定性（凍結融解、高温-低温気候）、剪断後の復元時間なども有用ですが、必須ではありません。これらの試験は、NETZSCH Kinexusレオメータを使用して実施することもでき、場合によっては1つの試料負荷だけで実施することもできます。

次のページでは、このような試験の例をいくつか紹介します。C3節に示す熱安定性（凍結融解、高温寒冷気候）、せん断後の復元時間など、その他の試験も有用ですが、必須ではありません。これらの試験も、NETZSCH Kinexusレオメータを使用して実施することができ、場合によっては1つの試料負荷だけで実施することもできます。

A1) 外用クリームの降伏応力の測定

はじめに

材料の降伏応力とは、材料が流動し始めるのに必要な応力のことで、静止状態での一貫性、保管中の沈殿に対する抵抗力、および材料を圧送または拡散するのに必要な圧力に関係します。降伏応力を持つ試料は、応力を加えると最初は弾性固体として作用します。試料に応力を加えれば加えるほど、試料は流動しにくくなるため、瞬間粘度は増加するように見えます。降伏応力に達すると、試料は流動し始め、測定された粘度は急速に低下します。したがって、粘度曲線のピークが試料の降伏応力を示します。

解釈

図1に示した結果の条件を表1にまとめた。図1の試料Aは降伏応力100Paを示したため、降伏応力60Paを示した試料Bよりもわずかにポンピングまたはフローに抵抗します。

表1：テスト条件

外用クリームはベースとなる油と水の混合物である。これらは2つの異なるプロセスを用いて作られるが、成分は同じである。一つは水中油型乳化と呼ばれる方法で、もう一つは油中水型乳化と呼ばれる方法である。これらはステロイド、保湿剤、抗生物質（ヒドロコルチゾンなど）を塗布するために使用され、湿疹、乾癬、皮膚炎などの特定の皮膚疾患を治癒させることができる。さらに、イースト菌感染症の除去やホルモンの補充にも役立つ。

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結論 降伏応力

試料の降伏応力は、試料が静止状態でどのような挙動を示すかを示します。これらの測定値は通常、対数的な大きさであるため、新薬とOID製剤の降伏応力値にあまり近い一致を期待しないことが重要です。

A2)濃縮懸濁液の特性評価における「滑り」の克服

はじめに

ここに示すように、外用クリームなどの濃縮懸濁液を測定する際によくある問題は、通常の層流せん断ではなく、試料がスリップし始めることです。スリップは、図2に示すように、上面と下面の両方で発生する可能性があります。

スリップは、材料が局所的な応力によって相変化を起こすか、液相が試料のバルクから分離してスリップ面を形成するために起こります。粗面化または鋸歯状の測定システムを使用すること で、スリップを低減し、多くの場合完全に除去することができま す。鋸歯状により、応力をより広い面積の試料に加えることができ、分離する液体に対応するための空隙ができます。

解釈

まず、通常の平行平板測定システムを使用して、試料の流動特性を測定します。その結果、図3を参照すると、試料のスリップを示す「ダブルニー」（赤色の粘度曲線における2つの個別滴下）が示されます。これは、試料がせん断を受けて分離し、連続相がプレート表面付近で粘度の低い領域を形成しているためで、層流ではなくスリップしていることを示しています。鋸歯状のプレートで試料を再運転すると、分離した連続相の試料がスリップすることなく溝に収容されます。粘度曲線はダブルニーを含まなくなり、より通常のせん断減粘プロファイルが得られます。

上図c)に示すように、固定された平面が、隙間設定用のセレーションのピークとなる。上板のみにセレーションを付けると、下板でスリップが発生しやすくなるため、上板と下板の両方にセレーションを付ける必要がある。

結論 スリッページ

スリップは、濃縮された微粒子懸濁液やせん断溶融の影響を受けやすい材料で発生することがあります。スリップが疑われる場合は、粗面化または鋸歯状の測定システムを使用して試料を試験する必要があります。粗面化プレートと平滑プレートの両方から得られた結果が同じであれば、スリップは発生していないことになります。

B) 粘度流動特性の測定

はじめに

外用クリームは一般に、低剪断では粘度が高く、高剪断では粘度が低くなるように処方される。低剪断時の粘度がやや高いほど、クリームの保存安定性がよく、美的にも好ましい。一方、静止時の粘度が低いローションは、保存により不安定になり、分離を起こす可能性がある。高い剪断速度で粘度が低いと、擦ったときに製品がより素早く皮膚に吸収されるのに対し、ここで粘度が高い製品は、厚いコーティングを残すため、バリアクリームとして機能する可能性がある。

解釈

図4の結果の条件を表2に示す。図4の結果から、試料Aは低レートでは粘度が非常に高く、しっかりとしたコシのある製品であることがわかる。しかし、レートが高くなると粘度は急激に低下し、薄い液体となる。したがって、試料Aはおそらく皮膚にも吸収されやすく、薬物送達ビヒクルクリームとして理想的であろう。

表2：テスト条件

結論 粘度フロー

試料Bの低せん断速度での粘度は、良好な保存安定性を与えるには不十分であった。同様に、その高剪断粘度は、皮膚によく吸収させるには十分低くない可能性がある。

C)粘弾性特性の測定

C1) ゲル化強度の測定

はじめに

この試験では、両方の試料に正弦波状に増加する応力をかけます。試料の構造が維持されている間は、剛性の尺度である複素弾性率G*は一定のままです。しかし、クリームの分子間力が振動応力に打ち勝つと、試料は破壊され、弾性率は低下します。

解釈

図5に示した結果の試験条件を表3に示す。図5において、外用クリーム試料Bは、試料Aよりはるかに短い線状粘弾性領域を示し、したがって振動やsmall の動きによりはるかに容易に破壊される。線状粘弾性領域の長さは、沈殿に対するゲルの安定性の良い指標でもある。

表3：テスト条件

結論 ゲル化強度

比較的迅速な振幅掃引実験により、ゲルの強度とその弾性率を示すことができる。そのため、ゲル化剤やその他の成分の投与量を最適化するために使用することができる。

C2) オシレーションを用いたゲルとクリームの特性評価周波数スイープ

はじめに

試料の線形粘弾性領域(LVR)での周波数掃引は、ゲル、クリーム、または溶液の粘弾性特性を特徴付けるために使用することができます。試料Aのように粒子と粒子、あるいは液滴と液滴の反発が強い場合、ゲルのような構造を示し、弾性率(G')が粘性弾性率(G")を上回ります。この種の反発安定系は、試料Aで示されるように、周波数による粘弾性特性の変化が少ないことが特徴です。

ゲル添加剤の添加により安定化された材料の場合、添加剤が多 すぎると、時間とともにゲルのバルクから液相が滲出するシ ネレシスを起こすことがあります。この場合、やや弱い構造が望ましい。

解釈

図6に示した結果の試験条件を表4にまとめました。試料Bのような粘性材料では、粘性弾性率（G"、青色）が弾性率（G'、赤色）よりも支配的であり、両者とも周波数依存性を示します。また、可逆的なネットワークを得ることも可能で、この場合、周波数の一方の極で弾性特性が得られ、他方の極で粘性特性が得られます。貯蔵安定性に優れた材料が必要な場合は、一般的に低周波数で弾性的に支配的である必要があります。

表4：テスト条件

シネレシスとは、ゲル構造が崩壊することなく、ゲルから液体が抽出または排出されることである。この脱膨潤は、ゲルを長時間静置（エージング）している間に発生し、その相（ゲルフォーマーと液体）の間には高い界面張力が働く。個々の相の高密度化によって界面面積が減少する（例：ヨーグルトの表面にホエーが溜まる）。

結論 発振周波数スイープ

比較的短時間の周波数掃引実験で、ゲルの強度、弾性率、加工特性を示すことができる。従って、このデータは適切なゲル化剤を決定し、配合を最適化するために使用することができる。

C3) 温度依存性の特性化

はじめに

外用クリームの粘度は、温度によって大きく変化します。医薬品やパーソナルケア製品の長期安定性を従来の方法で評価するのは、面倒で時間のかかる作業です。試験を設計する際には、製品の寿命期間中に遭遇する可能性のある環境条件、すなわち輸送時の氷点下から50℃までの環境条件を考慮する必要があります。このような条件下では、製品が劣化し、視覚的に受け入れられなくなったり、効果が低下したりする可能性があります。

解釈

表5は、図7に示した実験結果の測定条件を示している。このような製品の温度安定性を判断するためには、多くの温度サイクルを通じて製品のレオロジー挙動をモニターする必要があります。これは、複素弾性率 (G*) を温度の関数としてモニターすることによって評価するのが最も効果的です。熱的に安定な系は、微細構造が変化していないはずなので、同様のサイクル挙動を示すはずです。熱的に不安定な試料では、温度サイクルによって複素弾性率が異なる温度依存性を示します。

表5：テスト条件

結論 温度依存性

この試験は、2つの外用クリーム製剤の熱安定性に関する方法論とデータを示している。

概要

Kinexus回転型レオメータを使用した一連の3つの試験で、外用クリーム試料に対するFDA要件の4つすべてを自動的に特性評価することができます。さらに、試験を最も破壊の少ないものから開始し、最も破壊の多いものから終了するようにすれば、試料を1回ロードするだけですべての試験を行うことができ、ロードとクリーンアップのステップの間にユーザーが関与することはありません。これは、最初に振幅掃引試験と周波数掃引試験を行い、次に降伏応力試験と粘度測定フロー曲線試験を行うことになります。Kinexusレオメータを使用すると、以下のシーケンスを使用できます：

1) Oscillation_0006 LVRによる振幅掃引およびクロスオーバーによるひずみ周波数掃引.rseq

2) Toolkit_V003 降伏応力 (応力ランプ)

3) Toolkit_V001 せん断速度テーブル

ステップ1-C1)の振動振幅掃引試験は、ひずみが試料のLVRをわずかに超え、弾性率が連続5ポイントにわたって1%以上低下したときに自動的に停止するように設計されています。これにより、試料が著しく破壊されるのを防ぐことができ、新しい試料を再装填するよりも材料への負担が確実に軽減されます。

最終的な感想

試料採取と再現性

どのような試験でもそうであるが、得られた結果は使用した試料と同程度のものでなければならないため、試料は試験材料の大部分を代表するものでなければならない。したがって、試料が全体を代表していることを確認するために、ロット内の3箇所以上で試料を採取することが望ましい。また、技術と試験結果の統計的精度を確立するために、少なくとも1つの試料について3回（またはそれ以上）の再現性試験を実施するのが普通である。

品質管理仕様パラメータの設定

他の分析分野のQCテストでは、合否判定が±10％程度であることが一般的ですが、レオロジーの場合、ほとんどの材料特性が対数-対数の関係にあることに注意する必要があります。したがって、全乳の粘度が水より20％高いのではなく（例えば）水の粘度の400％に近いと聞くと驚くかもしれない。同様に、あるクリームの粘度が別のクリームの粘度の2倍以下である場合、2つのクリームの違いを手作業で識別するのは難しい。従って、品質管理のために恣意的に厳しい仕様を設定することは強く推奨されない。

NETZSCH Kinexusレオメータは、正確で再現性が高く、使用者の関与を最小限に抑えながら、外用クリームの特性を正確に評価するために使用できます。したがって、この堅牢な技術は、FDAのANDA申請規制に従って、現行の製剤を最適化したり、新製品を開発したりするために使用することができます。