局所用クリームの簡略新薬承認申請（ANDA）におけるFDAのレオロジー試験要件への対応

はじめに

米国では、メーカーが特許切れ医薬品のジェネリック医薬品を作ろうとする場合、米国食品医薬品局（FDA¹）のいくつかの要件を満たす必要がある。これらには、Q1、Q2、Q3のステップがあり、Q1は、新薬が基準収載品（RLD）と同じ成分を含むことを示す。Q2は、これらの成分が同じ組成と量±5％であることを示し、Q3は、粒径、レオロジー、多形などの物理的特性が同じであることを示す。外用クリームの吸収時間や特性は、製品の粒子径やレオロジーと密接な関係があり、粒子が小さく粘度の低い材料は吸収が速いため、粒子径分布やレオロジーは先発医薬品（OID）のものとほぼ一致する必要がある。

¹本アプリケーションノートは、米国FDAの見解や方針を示すものではありません。

レオロジー特性評価

レオロジーの特性評価には、降伏応力、粘度流動曲線、粘弾性特性（オシレーションモードでの測定）などが含まれ、新製剤がOIDとほぼ同様の性能を発揮することを実証する。このような試験のいくつかの例を次のページで紹介する。その他の試験、例えばC3節に示した熱安定性（凍結融解、高温-低温気候）、剪断後の復元時間なども有用ですが、必須ではありません。これらの試験も、NETZSCH Kinexusレオメータを使用して実施することができ、場合によっては1つのサンプル負荷だけで実施することもできます。

次のページでは、このような試験の例をいくつか紹介します。C3セクションに示す熱安定性（凍結融解、高温寒冷気候）、せん断後の復元時間など、その他の試験も有用ですが、必須ではありません。これらの試験も、NETZSCH Kinexusレオメータを使用して実施することができ、場合によっては1つのサンプル負荷だけで実施することもできます。

A1) 外用クリームの降伏応力の測定

はじめに

材料の降伏応力とは、材料が流動し始めるのに必要な応力のことで、静止状態での一貫性、保管中の沈殿に対する抵抗力、および材料を圧送または拡散するのに必要な圧力に関係します。応力を加えると、降伏応力を持つ試料は、最初は弾性固体として作用します。試料に応力が加われば加わるほど、試料は流動しにくくなるため、瞬間的な粘度は増加するように見えます。降伏応力に達すると、試料は流動し始め、測定された粘度は急激に低下します。したがって、粘度曲線のピークが試料の降伏応力を示します。

解釈

図1に示した結果の条件を表1にまとめた。図1のサンプルAは100Paの降伏応力を示したため、60Paの降伏応力を示したサンプルBよりもわずかにポンピングまたはフローに抵抗します。

表1：テスト条件

外用クリームはベースとなる油と水の混合物である。これらは2つの異なるプロセスを用いて作られるが、成分は同じである。一つは水中油型乳化と呼ばれる方法で、もう一つは油中水型乳化と呼ばれる方法である。これらはステロイド、保湿剤、抗生物質（ヒドロコルチゾンなど）を塗布するために使用され、湿疹、乾癬、皮膚炎などの特定の皮膚疾患を治癒させることができる。さらに、イースト菌感染症の除去やホルモンの補充にも役立つ。

https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage

結論 降伏応力

試料の降伏応力は、静止状態での挙動を示します。これらの測定値は通常、対数的な大きさであるため、新薬とOID製剤の降伏応力値にあまり近い一致を期待しないことが重要です。

A2)濃縮懸濁液の特性評価における「滑り」の克服

はじめに

ここに示すように、外用クリームのような濃縮懸濁液を測定する際によくある問題は、通常の層流せん断の代わりに試料がスリップし始めることです。スリップは、図2に示すように、上面と下面の両方で発生する可能性があります。

スリップは、材料が局所的な応力によって相変化を起こすか、液相が試料のバルクから分離してスリップ面を形成するために起こります。粗面化または鋸歯状の測定システムを使用すること で、スリップを低減し、多くの場合完全に除去することができま す。鋸歯状により、サンプルの広い範囲に応力を加えることができ、分離する液体に対応するための空隙ができます。

解釈

試料の流動特性は、まず通常の平行平板測定システムを使用して測定されます。その結果、図3を参照すると、試料のスリップを示す「ダブルニー」（赤色の粘度曲線における2つの個別的な低下）が示されます。これは、試料がせん断を受けて分離し、連続相がプレート表面近傍に低粘度領域を形成しているためで、層流ではなくスリップしていることを示しています。鋸歯状のプレートで試料を再運転すると、分離した連続相の材料は、試料を滑らせることなく溝に収容されます。粘度曲線はダブルニーを含まなくなり、より一般的なせん断減粘プロファイルが得られます。

上図c)に示すように、固定された平面が、隙間設定用のセレーションのピークとなる。上板だけにセレーションをつけると、下板でスリップが発生しやすくなるため、上板と下板の両方にセレーションをつける必要がある。

結論 スリッページ

スリップは、濃縮された微粒子懸濁液やせん断溶融の影響を受けやすい材料で発生することがあります。スリップが疑われる場合は、粗面化した測定システムまたは鋸歯状の測定システムを使用してサンプルを試験する必要があります。粗面化プレートと平滑プレートの両方から得られた結果が同じであれば、スリップは発生していないことになります。

B) 粘性流動特性の測定

はじめに

外用クリームは一般に、低い剪断力では粘度が高く、高い剪断力では粘度が低くなるように処方される。低い剪断速度でわずかに高い粘度は、クリームに良好な貯蔵安定性を与え、審美的に心地よい。一方、ローションが静止状態で低い粘度を持つ場合、貯蔵により不安定になり、分離を与える可能性がある。高い剪断速度で粘度が低いと、擦ったときに製品がより素早く皮膚に吸収されるのに対し、ここで粘度が高い製品は、厚いコーティングを残すため、バリアクリームとして機能する可能性がある。

解釈

図4の結果の条件を表2に示す。図4の結果から、サンプルAは低レートでは粘度が非常に高く、しっかりとしたコシのある製品であることがわかる。しかし、レートが高くなると粘度は急激に低下し、薄い液体となる。したがって、サンプルAはおそらく皮膚にも吸収されやすく、ドラッグデリバリービークルクリームとして理想的であろう。

表2：テスト条件

結論 粘性フロー

サンプルBの低せん断速度での粘度は、良好な保存安定性を与えるには不十分であった。同様に、その高せん断粘度は、皮膚によく吸収させるには十分低くない可能性がある。

C)粘弾性特性の測定

C1) ゲル化強度の測定

はじめに

この試験では、両方の試料に正弦波状に増加する応力をかけます。試料の構造が維持されている間は、剛性の尺度である複素弾性率G*は一定のままです。しかし、クリームの分子間力が振動応力に打ち勝つと、試料は破壊され、弾性率は低下します。

解釈

図5に示した結果の試験条件を表3に示す。図5において、外用クリームサンプルBはサンプルAよりはるかに短い線状粘弾性領域を示したため、振動やsmall の動きによりはるかに容易に破壊される。線状粘弾性領域の長さは、沈殿に対するゲルの安定性の良い指標でもある。

表3：テスト条件

結論 ゲル化強度

比較的短時間の振幅掃引実験で、ゲルの強度とその弾性率を示すことができる。そのため、ゲル化剤やその他の成分の投与量を最適化するために使用することができる。

C2) オシレーションを用いたゲルとクリームの特性評価周波数スイープ

はじめに

試料の線形粘弾性領域（LVR）での周波数掃引は、ゲル、クリームまたは溶液の粘弾性特性を特徴付けるために使用できます。試料Aのように粒子と粒子、あるいは液滴と液滴の反発が強い場合、ゲルのような構造を示し、弾性率（G'）が粘性率（G"）よりも支配的になります。この種の反発的に安定な系は、試料Aで示されるように、粘弾性特性が周波数によってほとんど変化しないことが特徴です。

ゲル添加剤の添加により安定化された材料の場合、添加剤が多 すぎると、時間の経過とともにゲルのバルクから液相が滲み出 すシネレシスを起こすことがあります。この場合、やや弱い構造が望ましい。

解釈

図6に示した結果の試験条件を表4にまとめました。試料Bのような粘性材料では、弾性率（G'、赤）よりも粘性率（G"、青）が支配的であり、両者とも周波数依存性を示す。また、可逆的なネットワークを得ることも可能であり、この場合、一方の極端な周波数では弾性特性を示し、他方の極端な周波数では粘性特性を示します。貯蔵安定性に優れた材料が必要な場合は、一般的に低周波数で弾性的に支配的である必要があります。

表4：テスト条件

シネレシスとは、ゲル構造が崩壊することなく、ゲルから液体が抽出または排出されることである。この脱膨潤は、ゲルを長時間静置（エージング）している間に発生し、その相（ゲルフォーマーと液体）の間には高い界面張力が働く。個々の相の高密度化によって界面面積が減少する（例：ヨーグルトの表面にホエーが溜まる）。

結論 発振周波数スイープ

比較的短時間の周波数掃引実験で、ゲルの強度、弾性率、加工特性を示すことができる。従って、このデータは適切なゲル化剤を決定し、配合を最適化するために使用することができる。

C3) 温度依存性の特性化

はじめに

外用クリームの粘度は温度によって大きく変化します。医薬品やパーソナルケア製品の長期安定性を従来の方法で評価するのは、面倒で時間のかかる作業です。試験を設計する際には、製品の寿命期間中に遭遇する可能性のある環境条件、すなわち輸送時の氷点下から50℃までの環境条件を考慮する必要があります。このような条件下では、製品が劣化し、視覚的に受け入れられなくなったり、効果が低下したりする可能性があります。

解釈

表5は、図7に示した実験結果の測定条件を示している。このような製品の温度安定性を判断するためには、多くの温度サイクルを通じて製品のレオロジー挙動をモニターする必要があります。これは、複素弾性率（G*）を温度の関数としてモニターすることによって評価するのが最も効果的です。熱的に安定な系は、微細構造が変化していないはずなので、同様のサイクル挙動を示すはずです。熱的に不安定な試料の場合、温度サイクルによって複素弾性率が異なる温度依存性を示すようになります。

表5：テスト条件

結論 温度依存性

この試験は、2つの外用クリーム製剤の熱安定性に関する方法論とデータを示している。

概要

キネクサスの回転型レオメータを使用した一連の3つの試験で、外用クリームサンプルのFDA要件の4つすべてを自動的に特性評価することができます。さらに、テストを最も破壊の少ないものから開始し、最も破壊の多いものから終了するようにすれば、サンプルのロードとクリーンアップの間にユーザーが関与することなく、1回のサンプルのロードですべてのテストを行うことができます。これは、最初に振幅掃引試験と周波数掃引試験を行い、次に降伏応力試験と粘度測定フロー曲線試験を行うことになります。Kinexusレオメータを使用すると、以下のシーケンスを使用できます：

1) Oscillation_0006 LVRによる振幅掃引とクロスオーバーによるひずみ周波数掃引.rseq

2) Toolkit_V003 降伏応力 (応力ランプ)

3) Toolkit_V001 せん断速度テーブル

ステップ1-C1)の振動振幅掃引試験は、ひずみが試料のLVRをわずかに超え、弾性率が連続5ポイントにわたって1%以上低下したときに自動的に停止するように設計されています。これにより、試料が著しく破壊されるのを防ぐことができ、新しい試料を再装填するよりも材料への負担が確実に軽減されます。

最終的な感想

サンプリングと再現性

どのような試験でもそうであるが、得られた結果は使用したサンプルと同程度のものでしかないため、サンプリングは試験材料の大部分を代表するものでなければならない。従って、試料が全体を代表していることを確実にするために、ロット内の3箇所以上で試料を採取することが望ましい。また、技術と試験結果の統計的精度を確立するために、少なくとも1つの試料について3回（またはそれ以上）の再現性試験を実施するのが普通である。

品質管理仕様パラメータの設定

他の分析分野のQCテストでは、合否判定が±10％程度であることが一般的ですが、レオロジーの場合、ほとんどの材料特性が対数-対数の関係にあることに注意する必要があります。したがって、全乳の粘度が水より20％高いのではなく（例えば）水の粘度の400％に近いと聞くと驚くかもしれない。同様に、あるクリームの粘度が別のクリームの粘度の2倍以下である場合、2つのクリームの違いを手作業で識別するのは難しい。従って、品質管理のために恣意的に厳しい仕様を設定することは強く推奨されない。

NETZSCH Kinexusレオメータを使用すれば、正確で再現性が高く、使用者の関与を最小限に抑えながら、外用クリームの特性を正確に評価することができます。したがって、この堅牢な技術は、FDAのANDA申請規制に従って、現行の製剤を最適化し、新製品を開発するために使用することができます。