Inledning
I USA måste en tillverkare som vill skapa en generisk version av ett läkemedel vars patent löpt ut uppfylla ett antal krav som utfärdats av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA1. Dessa omfattar stegen Q1, Q2 och Q3, där Q1 visar att det nya läkemedlet innehåller samma komponenter som det referenslistade läkemedlet (RLD). Q2 visar att dessa komponenter har samma sammansättning och mängder ±5% och Q3 visar att de har samma fysikaliska egenskaper såsom partikelstorlek, reologi, polymorf form etc. Partikelstorleksfördelningen och reologin måste ungefärligen motsvara den för det ursprungliga innovativa läkemedlet (OID) eftersom absorptionstiden och egenskaperna hos en topikal kräm är nära relaterade till produktens partikelstorlek och reologi, där mindre partiklar och material med lägre viskositet ger snabbare absorption.
1 Denna Application Note ska inte tolkas som ett uttryck för US FDA:s åsikter eller policy.
Rheological Characterization
Den reologiska karakteriseringen omfattar flytgräns, viskositetsflödeskurva och de viskoelastiska egenskaperna (mätningar i oscillationsläge) för att visa att en ny formulering kommer att fungera på ungefär samma sätt som OID. Flera exempel på sådana undersökningar kommer att presenteras på följande sidor. Andra tester kan också vara till hjälp men är inte obligatoriska, t.ex. Termisk stabilitetEtt material är termiskt stabilt om det inte sönderdelas under påverkan av temperatur. Ett sätt att bestämma den termiska stabiliteten hos ett ämne är att använda en TGA (termogravimetrisk analysator). termisk stabilitet (frysning-tining, varmt-kallt klimat) enligt avsnitt C3, och återuppbyggnadstiden efter klippning. Dessa tester kan också utföras med en NETZSCH Kinexus-reometer och ibland till och med på bara en provbelastning.
Flera exempel på sådana undersökningar kommer att presenteras på följande sidor. Andra tester kan också vara till hjälp men är inte obligatoriska, t.ex. Termisk stabilitetEtt material är termiskt stabilt om det inte sönderdelas under påverkan av temperatur. Ett sätt att bestämma den termiska stabiliteten hos ett ämne är att använda en TGA (termogravimetrisk analysator). termisk stabilitet (frys-tina, varmt-kallt klimat) enligt avsnitt C3, och återuppbyggnadstiden efter klippning. Dessa tester kan också utföras med en NETZSCH Kinexus-reometer och ibland till och med på bara en provbelastning.
A1) Bestämning av flytspänning i topiska krämer
Inledning
Ett materials flytgräns är den spänning som krävs för att få det att börja flyta och har samband med dess konsistens i vila, motståndskraft mot sedimentering vid lagring samt det tryck som krävs för att pumpa eller sprida materialet. När ett prov med SträckgränsFlytspänning definieras som den spänning under vilken inget flöde uppstår; bokstavligen beter sig som ett svagt fast ämne i vila och som en vätska när det flyter.flytspänning utsätts för en påfrestning fungerar det till en början som ett elastiskt fast ämne. Den momentana viskositeten verkar öka, eftersom ju mer StressSpänning definieras som en kraftnivå som appliceras på ett prov med ett väldefinierat tvärsnitt. (Spänning = kraft/area). Prover med cirkulärt eller rektangulärt tvärsnitt kan komprimeras eller sträckas. Elastiska material som gummi kan sträckas upp till 5 till 10 gånger sin ursprungliga längd.stress som appliceras på provet, desto mer motstår provet att flyta. När flytspänningen nås börjar provet att flyta och den uppmätta viskositeten sjunker snabbt. Viskositetskurvans topp indikerar därför provets SträckgränsFlytspänning definieras som den spänning under vilken inget flöde uppstår; bokstavligen beter sig som ett svagt fast ämne i vila och som en vätska när det flyter.flytspänning.
Tolkning
Förutsättningarna för de resultat som visas i figur 1 sammanfattas i tabell 1. Figur 1, prov A, visade en SträckgränsFlytspänning definieras som den spänning under vilken inget flöde uppstår; bokstavligen beter sig som ett svagt fast ämne i vila och som en vätska när det flyter.flytspänning på 100 Pa och kommer därför att motstå pumpning eller flöde något mer än prov B som visade en SträckgränsFlytspänning definieras som den spänning under vilken inget flöde uppstår; bokstavligen beter sig som ett svagt fast ämne i vila och som en vätska när det flyter.flytspänning på 60 Pa.
Tabell 1: Testförhållanden
| Prover | Topisk kräm |
| Geometri | Kon- eller parallellplattesystem 40 mm med en lösningsmedelsfälla |
| Temperatur | 25°C |
Sekvens som används: Verktygslåda_V003 Avkastningsspänning (spänningsramp) | 1 - 200 Pa, upp linjär skalning |
| Tid för ramp | 30 sekunder |
Topical Creams är en blandning av olja och vatten som bas. De skapas med hjälp av två olika processer men med samma ingredienser. Det ena sättet kallas olja-i-vatten-emulsion och det andra kallas vatten-i-olja-emulsion. De används för att applicera steroider, fuktkrämer och antibiotika, t.ex. hydrokortison, och kan läka vissa hudåkommor, t.ex. eksem, psoriasis och dermatit. Dessutom kan de hjälpa till att eliminera jästinfektioner och ersätta hormoner.
https://burtsrx.com/topical-creams-uses-treatments-dosage
Slutsats Yieldspänning
Provets SträckgränsFlytspänning definieras som den spänning under vilken inget flöde uppstår; bokstavligen beter sig som ett svagt fast ämne i vila och som en vätska när det flyter.flytspänning visar hur det kommer att bete sig i vila. Eftersom dessa mätningar vanligtvis är logaritmiska är det viktigt att inte förvänta sig alltför stor överensstämmelse mellan sträckgränsvärdena för det nya läkemedlet och OID-formuleringarna.
A2) Att övervinna "glidning" vid karakterisering Koncentrerade suspensioner
Inledning
Ett vanligt problem vid mätning av koncentrerade suspensioner, t.ex. topikala krämer, som visas här, är att provet börjar glida i stället för att skjuvas på det normala laminära sättet. Glidning kan uppstå på både den övre och den nedre ytan, se figur 2.
Glidningen beror antingen på att materialet genomgår en lokal spänningsinducerad fasförändring eller på att vätskefasen separerar från provets huvuddel och bildar ett glidplan. Genom att använda ruggade eller tandade mätsystem kan vi minska och ofta helt eliminera glidningen. Tandningen gör att spänningen kan appliceras över en större yta av provet och ger hålrum för att rymma eventuella separerande vätskor.
Tolkning
Provets flödesegenskaper mäts först med ett vanligt mätsystem med parallella plattor. Den resulterande kurvan, se figur 3, visar ett "dubbelknä" (två enskilda droppar i den röda viskositetskurvan), vilket tyder på att provet glider. Detta beror på att provet genomgår en viss separation under skjuvning och att den kontinuerliga fasen orsakar ett område med lägre viskositet nära plattytorna, vilket gör att provet glider i stället för att flöda på ett laminärt sätt. Om provet körs på nytt med tandade plattor kan det separerade materialet i kontinuerlig fas rymmas i spåren utan att provet glider. Viskositetskurvan innehåller inte längre det dubbla knäet och en mer konventionell skjuvförtunningsprofil erhålls.
Den stillastående plana ytan är nu tandningens toppar för spaltinställning enligt figur c) ovan. Om endast den övre plattan är tandad kan glidningen lätt fortsätta på den nedre plattan istället, därför bör både råa eller tandade övre och nedre plattor användas.
Slutsats Slippage
Glidning kan förekomma i koncentrerade partikelsuspensioner och material som är känsliga för skjuvinducerad Smälttemperaturer och entalpierEtt ämnes smältningsenthalpi, även kallad latent värme, är ett mått på den energitillförsel, vanligtvis värme, som krävs för att omvandla ett ämne från fast till flytande tillstånd. Ett ämnes smältpunkt är den temperatur vid vilken det ändrar tillstånd från fast (kristallin) till flytande (isotropisk smälta).smältning. Vid misstanke om glidning bör ett uppruggat eller tandat mätsystem användas för att testa provet. Om resultaten från både den uppruggade och den släta plattan är identiska förekommer ingen glidning.
B) Mätning av viskositet och flödeskarakteristik
Inledning
Topiska krämer formuleras i allmänhet så att de har en hög viskositet vid låg skjuvning och en låg viskositet vid hög skjuvning. En något högre viskositet vid låg skjuvning ger krämen en god lagringsstabilitet och är estetiskt tilltalande, medan om lotionen har en låg viskositet i vila kan den bli instabil vid lagring och ge separation. En låg viskositet vid höga skjuvhastigheter gör att produkten absorberas snabbare i huden när den gnuggas, medan en produkt med högre viskositet här kan fungera som en barriärkräm eftersom den lämnar en tjockare beläggning.
Tolkning
Villkoren för de resultat som visas i figur 4 anges i tabell 2. Resultaten i figur 4 visar att prov A har en mycket hög viskositet vid låga hastigheter, vilket tyder på att det är en fast, välfylld produkt. Viskositeten sjönk dock dramatiskt vid högre hastigheter och blev till en tunn vätska. Prov A skulle därför troligen också lätt absorberas av huden, vilket gör det till en idealisk kräm för läkemedelstillförsel.
Tabell 2: Testförhållanden
| Geometri | System med kon eller parallellplatta 40 mm med lösningsmedelsfälla |
| Spalt | 500 μm eller konisk spalt |
| Temperatur | 27°C (~ kroppsytans temperatur) |
Använd sekvens: Verktygslåda_V001 Tabell för skjuvningshastighet | 0.1 - 200 1/s, upp, logaritmisk skalning, med Power law modellanpassning |
Slutsats Viskositet Flöde
Prov B:s viskositet vid låga skjuvhastigheter var inte tillräckligt hög för att ge det goda lagringsstabilitetsegenskaper. På samma sätt kanske dess viskositet vid hög skjuvning inte är tillräckligt låg för att den ska kunna absorberas väl av huden.
C) Bestämning av viskoelastiska egenskaper
C1) Bestämning av geleringsstyrka
Inledning
I detta test utsätts båda proverna för en sinusformigt ökande spänning. Medan provets struktur bibehålls förblir den komplexa modulen G* - ett mått på styvheten - konstant. Men när krämens intermolekylära krafter övervinns av den oscillerande spänningen bryts provet ner och modulen sjunker.
Tolkning
Testförhållandena för de resultat som visas i figur 5 anges i tabell 3. I figur 5 gav prov B på topikal kräm ett mycket kortare linjärt viskoelastiskt område än prov A och kommer därför att brytas ned mycket lättare vid VibrationerEn mekanisk process av svängning kallas vibration. Vibration är ett mekaniskt fenomen som innebär att svängningar uppstår kring en jämviktspunkt. I många fall är vibrationer oönskade, slösar energi och skapar oönskat ljud. Till exempel är vibrationsrörelserna hos motorer, elmotorer eller andra mekaniska anordningar som är i drift vanligtvis oönskade. Sådana vibrationer kan orsakas av obalanser i de roterande delarna, ojämn friktion eller att kugghjulen griper in i varandra. Noggrann design minimerar vanligtvis oönskade vibrationer.vibrationer och small rörelser. Längden på det linjära viskoelastiska området är också en bra indikation på gelens stabilitet när det gäller att motstå sedimentering.
Tabell 3: Testförhållanden
| Prover | Sårläkningsgeler, topiska geler etc. |
| Geometri | Kon- eller parallellplatta 40 mm med lösningsmedelsfälla |
| Temperatur | 25°C |
Oscillation_0006_Amplitud svep med LVR plus töjning frekvenssvep med cross över.rseq | 0.1 - 100 Pa, upp, logaritmisk skalning |
Slutsats Geleringsstyrka
Ett relativt snabbt amplitud-svepexperiment kan indikera styrkan hos en gel och dess modul. Detta kan därför användas för att optimera doseringen av geleringsmedel och andra komponenter.
C2) Karakterisering av geler och krämer med hjälp av oscillation Frekvenssvep
Inledning
En frekvenssvepning i provets linjära viskoelastiska område (LVR) kan användas för att karakterisera de viskoelastiska egenskaperna hos en gel, kräm eller lösning. Om ett material har starka partikel-partikel- eller droppe-droppe-repulsioner, som prov A, kommer det att uppvisa en gelliknande struktur och den elastiska modulen (G') dominerar över den viskösa modulen (G"). Denna typ av repulsivt stabilt system kännetecknas av liten förändring av de viskoelastiska egenskaperna med frekvensen, vilket visas för prov A.
För material som stabiliseras genom tillsats av en geltillsats kan det hända att för mycket tillsats gör att materialet genomgår syneres, där vätskefasen utsöndras från huvuddelen av gelen över tiden. I detta fall är en något svagare struktur att föredra.
Tolkning
Testförhållandena för de resultat som visas i figur 6 sammanfattas i tabell 4. I ett visköst material som prov B dominerar den viskösa modulen (G", blå) över den elastiska modulen (G', röd) och båda visar frekvensberoende. Det är också möjligt att få ett reversibelt nätverk, som ger elastiska egenskaper vid den ena extremen av frekvensen och viskösa vid den andra. Om ett material ska ge god lagringsstabilitet måste det i allmänhet vara elastiskt dominerat vid låga frekvenser.
Tabell 4: Testförhållanden
| Prover | Geler eller krämer |
| Geometri | Kon- eller parallellplattesystem 40 mm med en lösningsmedelsfälla |
| Frekvenssvep | 10 - 0,1 Hz |
Oscillation_0006 Amplitud svep med LVR plus belastning frekvenssvep med kors över.rse | 0.010 (eller i LVR som hittades från amplitud svep experiment tidigare) |
Syneres är extraktion eller utdrivning av en vätska från en gel utan att gelstrukturen kollapsar till följd av detta. Denna avsvällning sker under långvarig lagring (åldrande) av geler, mellan vars faser (gelbildare och vätska) det råder en hög gränsytespänning. Förtätningen av de enskilda faserna minskar gränsytan (exempel: uppsamling av vassle på ytan av yoghurt).
Slutsats Oscillation Frekvenssvep
Ett relativt snabbt frekvenssvepningsexperiment kan indikera styrkan hos en gel, dess modul och dess bearbetningsegenskaper. Dessa data kan därför användas för att bestämma lämpliga geleringsmedel och optimera formuleringar.
C3) Karakterisering av temperaturberoende
Inledning
Viskositeten hos topikala krämer kan förändras avsevärt med temperaturen. Att bedöma den långsiktiga stabiliteten hos en läkemedels- och kroppsvårdsprodukt med traditionella metoder kan vara tråkigt och tidskrävande, men med en reometer blir det mycket enklare. När vi utformar testet måste vi ta hänsyn till de miljöförhållanden som produkten sannolikt kommer att utsättas för under sin livstid, dvs. från temperaturer under fryspunkten till så höga temperaturer som 50°C under transport. Under sådana förhållanden kan produkterna försämras och bli visuellt oacceptabla och/eller mindre effektiva.
Tolkning
Tabell 5 visar mätförhållandena för de experimentresultat som visas i figur 7. För att bestämma temperaturstabiliteten hos sådana produkter är det nödvändigt att övervaka produktens reologiska beteende genom ett antal temperaturcykler. Detta bedöms bäst genom att övervaka den komplexa modulen (G*) som en funktion av temperaturen. Ett termiskt stabilt system bör uppvisa liknande cykliskt beteende eftersom mikrostrukturen inte bör ha förändrats. För termiskt instabila prover kommer temperaturcyklerna att leda till att den komplexa modulen får ett annat temperaturberoende för varje temperaturcykel.
Tabell 5: Testförhållanden
| Provtagning | Aktuella krämer och gelprover |
| Geometri | Kon- eller parallellplatta 40 mm med lösningsmedelsfälla |
| Svep av amplitud före test | Töjning 0,01% till 100%, upp, logaritmisk skalning, 7 punkter per decennium punkter i rad. En töjning i LVR tas sedan för oscillationen temperaturramptest. |
| Temperatur | 10 till 50°C (temperaturramp upp och ner) vid 3°C/minut |
Använd sekvens: rSolution_0018 Utvärdering av produktens termiska stabilitet genom temperaturcykling.rseq | Töjning: 0,005 (eller som härleds från amplitudsvepningen ovan), Frekvens: 1 Hz, Fördröjningstid: 1 sekund, Väntetid: 0 sekunder |
Slutsats Temperaturberoende
Detta test visar metodik och data för Termisk stabilitetEtt material är termiskt stabilt om det inte sönderdelas under påverkan av temperatur. Ett sätt att bestämma den termiska stabiliteten hos ett ämne är att använda en TGA (termogravimetrisk analysator). termisk stabilitet för två topikala krämformuleringar.
Sammanfattning
En serie om tre tester på Kinexus rotationsreometer kan användas för att automatiskt karakterisera alla fyra FDA-kraven för ett topikalt krämprov. Om testerna utförs med början med det minst destruktiva och avslutas med det mest destruktiva kan de dessutom alla utföras med en enda laddning av ett prov utan att användaren behöver ingripa mellan laddnings- och rengöringsstegen. Detta skulle först vara testerna Amplitude Sweep och Frequency Sweep, följt av testerna Yield StressSpänning definieras som en kraftnivå som appliceras på ett prov med ett väldefinierat tvärsnitt. (Spänning = kraft/area). Prover med cirkulärt eller rektangulärt tvärsnitt kan komprimeras eller sträckas. Elastiska material som gummi kan sträckas upp till 5 till 10 gånger sin ursprungliga längd.Stress och Viscometry Flow Curve. Om du använder en Kinexus-reometer kan du använda följande sekvenser:
1) Oscillation_0006 Amplitudsvep med LVR plus spänningsfrekvenssvep med cross over.rseq
2) Verktygssats_V003 Avkastningsspänning (spänningsramp)
3) Verktygslåda_V001 Tabell för skjuvningshastighet
Det oscillerande Amplitude Sweep-testet i steg 1 - C1) är utformat för att automatiskt stanna när töjningen bara något överskrider provets LVR och modulen sjunker med >1% under 5 punkter i följd. Detta förhindrar att provet bryts avsevärt och är definitivt mindre ansträngande för materialet än att ladda om ett nytt prov.
Slutliga tankar
Provtagning och reproducerbarhet
Som vid all provning är de erhållna resultaten bara så bra som det prov som används, och därför måste provtagningen vara representativ för huvuddelen av testmaterialet. Det är därför att föredra att ta prover på tre eller flera ställen i partiet för att säkerställa att proverna representerar helheten. Det är också normalt att utföra ett reproducerbarhetstest på minst ett av proverna tre (eller fler) gånger för att fastställa den statistiska noggrannheten hos tekniken och testresultaten.
Inställning av parametrar för specifikation av kvalitetskontroll
Även om det är vanligt att ett QC-test inom något annat analysområde har en specifikation för godkänd/underkänd på ±10% eller så, bör det noteras att de flesta materialegenskaper inom reologi har logaritmiska förhållanden. Därför kan det vara förvånande att höra att helmjölk inte har 20% högre viskositet än vatten (till exempel), utan snarare 400% av vattnets viskositet. På samma sätt är det svårt att manuellt urskilja skillnader mellan två krämer om en kräm har mindre än dubbelt så hög viskositet som en annan. Därför bör man starkt avråda från att ställa upp godtyckligt snäva specifikationer för kvalitetskontroll.
Reometern NETZSCH Kinexus kan användas för att noggrant karakterisera egenskaperna hos topiska krämer med hög noggrannhet, reproducerbarhet och minimal inblandning av användaren. Denna robusta teknik kan därför användas för att optimera nuvarande formuleringar och skapa nya produkter i enlighet med FDA:s regler för ANDA-ansökningar.